Glucozizii cardiotonici
Se mai numesc tonicardiace sau digitalice. Sunt medicamentecaracterizate printr-un efect inotrop-pozitiv de lunga durata si o cresterea randamentului sau a eficientei mecanice a inimii - sunt indicate inspecial, in tratamentul insuficientei cardiace (TC). Cardiotonicele saudigitalicele sunt medicamente cu structura glucozidica si se extrag dinplante ca: Digitalis purpureea, Digitalis lanata, Strophantus gratus si
Strophantus kombe - acestia sunt glucozizii cardiotonici majori. In alteplante se gasesc glucozizi cardiotonici minori, care se utilizeaza mai rar;astfel de plante sunt: Adonis vernalis, Nerium oleander, Helleboriusniger, Convallaria maialis si Scilla maritima. Un glucozid cardiotonicminor (bufotoxinA) se gaseste in pielea de broasca raioasa. Structuragenerala a glucozizilor cardiotonici cuprinde un aglicon sau genina siuna sau mai multe oze. Agliconul, care este componenta neglucidica,are structura steroidica. La carbonul 3 are fixata oza iar la carbonul 17este atasata o lactona. Lactona este nesaturata si pentaciclica lamajoritatea cardiotonicelor - acestea se numesc cardenolide. Glucoziziicardiotonici din Scilla maritima si din pielea de broasca au lactonahexaciclica si nesaturata si se numesc bufadenolide. Efectul cardiotonic este conditionat de prezenta ciclului steroidic si al lactonei, ozele din structura glucozizilor asigurand o absorbtie mai buna a acestora. Ozele pot fi comune (glucoza, ramnozA) sau speciale (digitoxoza, cimaroza, digitaloza, sarmentozA). In planta Digitalis purpureea se gasesc mai multi glucozizi primari sau precursori. Acestia sunt instabili si sub influenta unei enzime (digipurpuridazA), in planta stocata, se scindeaza in glucozizi secundari, care se folosesc in practica medicala, si o molecula de glucoza. Glucozizi secundari sunt formati din geninele respective si trei resturi de molecule de digitoxoza. Principalul glucozid secundar din Digitalis purpureea este digitoxina. In Digitalis lanata sunt prezenti 5 glucozizi primari (lanatozizI), care sunt mai stabili si pot fi folositi ca atare in practica medicala. Mai importanti sunt lanatozidul C care da
nasterea la glucozidul secundar digoxina si lanatozidul D. Din plantele Strophantus s-au izolat g-strofantina (ouabainA) si k- strofantina. in afara glucozizilor cardiotonici naturali mai exista si glucozizi semisintetici. Astfel este desacetillanatozidul C (deslanozidul C) care, fata de lanatozidul C natural, nu are o grupare acetil pe un rest de molecula de digitoxina.
Efecte farmacodinamice
Efecte cardiace: cardiotonicele au un efect inoptrop-pozitiv (cresc forta de contractie a inimiI) atat in faza izometrica cat si in cea izotonica - este principalul efect al cardiotonicelor, el nu se datoreaza unor influente extracardiace si se observa mult mai bine pe cordul insuficient; efect tonotrop-pozitiv, cresc sau maresc starea de semicontractie a inimii - acest efect este vizibil la caine si la om, la pisica nu se observa; rezulta un efect de reducere a dimensiunilor cordului; efect cronotrop-negativ, cu bradicardie sinusala (scaderea frecventei cardiacE) care recunoaste 2 mecanisme: la doze terapeutice apare printr-un mecanism vagal (poate fi antagonizat de atropinA) iar la doze mari, printr-un efect direct pe nodului sinusal; efect dromotrop-negativ, la nivelul jonctiunii atrio-ventriculare impulsul este intarziat sau chiar abolit - si acest efect recunoaste 2 mecanisme: unul vagal, la doze mici si unul direct, la doze mai mari. Efectul dromotrop-negativ poate fi si util terapeutic dar poate conduce si la efecte adverse cum ar fi: BAV sau disociatie A-V; efect batmotrop-pozitiv, adica efect aritmogen (creste excitabilitatea miocarduluI), produc
aritmii cardiace, ventriculare mai ales. Aceste aritmii se datoreaza unor factpjri locali (cum ar fi expulsia oscilanta a Ca2+ din reticulul sarcoplasmatic cu aparitia potentialelor tardive si a fenomenelor de reintrare - astfel apar extrasistolelE) si unor factori centrali cum ar fi stimularea unor formatiuni nervoase situate in trunchiul cerebral cu rol in reglarea ritmului cardiac. Asupra vaselor coronare, cardiotonicele, la doze mici, au un efect coronarodilatator iar la doze mari produc coronaroconstrictie.
Efecte cxtracardiace: la persoanele sanatoase produc vasoconstrictie, mediata prin sistemul vegetativ simpatic si usoara crestere a presiunii arteriale; la cei cu IC produc modificari variabile ale tensiunii arteriale, fie creste, fie scade, fie nu au nici un efect. Asupra musculaturii netede, cardiotonicele, la doze mari produc contractie in toate organele care au musculatura neteda. Cardiotonicele au si efect diuretic, efect vizibil numai la pacientii cu IC- efectul
diuretic se explica prin cresterea presiunii de filtrare la nivelul glomerulului renal si prin inhibitia ATP-azei Na+, K+ de la nivel renal. Un alt efect al cardiotonicelor este cel emetizant, de producere a vomei. Administratepe cale iv, digitalicele stimuleaza trigger-ul vomei iar dupa unii, siganglionul nodos. in administrare orala cardiotonicele produc
voma atatprin mecanismul amintit mai sus, cat si prin iritatia gastrica directa careapare mai ales in cazul preparatelor galenice, cum este pulberea de foide digitala. Consecintele administrarii digitalicelor: dispar fenomenelede IC- dispar cianoza, edemele; presiunea telediastolica denormalizeaza, debitul cardiac revine la valori normale, pe ECG aparmodificari caracteristice, in sensul ca creste intervalul P-R (la dozemicI), se produce o coborare a segmentului ST (la do,ze mai marI) simodificari ale platoului potentialului de actiune. La doze foarte mariapar pe ECG: BAV, bigeminism, trigeminism, extrasistole ventriculareizolate.
Mecanismul de actiune al cardiotonicelor (efectul inotrop-pozitiV). Cardiotonicele inhiba ATP-aza Na+/K+ dependenta de la nivelul membranei celulelor miocardice. ATP-aza Na+/K+ este o pompa electrogena care, in mod normal, asigura pomparea Na+ din celula spre exterior si favorizeaza patrunderea K+ in celula. In urma inhibitiei ATP-azei Na+/K+ dependente are Ioc o patrundere mai mare a ionilor de Na+ in celula si K+ nu mai este pompat in interior ci ramane in exterior. Cresterea ionilor de sodiu in celula este redusa si trecatoare; cantitatea redusa de sodiu din celula inhiba activitatea unui tranasportor (carrieR) ce asigura transportul calciului din celula spre exterior. Se acumuleaza calciu in citosol, acesta mai departe se fixeaza pe troponina care, la randul ei, actioneaza asupra tropomiozinei - aceasta impiedica alunecarea filamentelor de actina pe miozina. Tropomioziona fiind desprinsa de pe filamentele de actina, acestea vor putea aluneca pe cele de miozina si apare o crestere a contractilitatii miocardului si o crestere a fortei de contractie a inimii. Exista si alte mecanisme care conduc la cresterea calciului intracelular (au importanta redusa pentru explicarea efectului inotrop-pozitiV); acestea sunt: eliberarea Ca din reticulul sarcoplasmatic si patrunderea Ca2+ prin canalele specifice. Principalele cardiotonice folosite in practica medicala sunt doua: digi toxina care provine din purpureea glucozidul A si contine in structura o grupare OH si 3 molecule de digitoxoza si Jigaxina care provine din lanatozidul C si contine 2 grupari OH si 3 molecule de digitoxoza.
Farmacocinetica. Dupa administrarea orala digitoxina se absoarbe 100% in timp ce digoxina se absoarbe variabil, in proportie de 40-70%, in functie de preparatul comercial utilizat. In cazul digoxinei poate fie sa nu se produca compensarea cordului insuficient fie sa apara
intoxicatia digitalica. Legarea de proteinele plasmatice se face in proportie de 97% pentru digitoxina si 25 % pentru digoxina. De aici rezulta si o latenta diferita a celor doua cardiotonice, astfel: daca se administreaza per os, concentratia plasmatica maxima se obtine in 2-3 ore dupa digitoxina si in 1-2 ore dupa digoxina; daca se administreaza intravenos aceasta concentratie se obtine in 30 min - 2 ore dupadigitoxina si in 5-10 min dupa digoxina. Concentratiile plasmatice terapeutice sunt de 10 mg/ml pentru digitoxina si 0,5 ng/mi pentru digoxina. Cardiotoniceie se distribuie in mare parte in ficat, inmusculatura striata, rinichi, suprarenala. In
cord ajung cantitati mai reduse dar inima este mai sensibila. Volumul aparent de distributie este de 0,54 l/kg pentru digitoxina (30 1) si de 8 l/kg pentru digoxina (500 1).
Metabolizarea cardiotonicelor. Digitoxina este un medicament lipofil si se metabolizeaza in proportie crescuta in ficat, prin scindarea ozei si hidroxilarea la carbonul 12 si prin sulfo- si glucuronoconjugare. Metabolitii se excreta pe cale renala. Digoxina se elimina pe cale renala nemodificata. In caz de
insuficienta renala se prefera administrarea digitoxinei, iar in caz de insuficienta hepatica este preferabila administrarea digoxinei. O mica parte din cardiotonice se elimina prin bila si prin fecale. In conditiile unei bune functii renale, Tl/2 este de 6,8 zile pentru digitoxina si de 39 de ore pentru digoxina. Rata de consum a cardiotonicelor este cantitatea de medicament ce dispare din organism in decurs de 24 de ore; aceasta este de 10 % pentru digitoxina si 25-35 % pentru digoxina. Digitoxina dispare complet din organism in 10-14 zile iar digoxina in 3 zile. Acest aspect are consecinte terapeutice foarte importante in sensul ca, la administrarea repetata a cardiotonicelor se pot produce fenomene de cumulare mai ales in cazul digitoxinei (si efecte adversE); digoxina se cumuleaza mai putin.
Indicatii terapeutice: IC stanga, IC dreapta, IC globala - formele de IC cu debit cardiac scazut; in formele de IC cu debit crescut, cum sunt tireotoxicoza si sunturile arterio-venoase, cardiotoniceie nu sunt eficace. Alta indicatie o reprezinta tahiaritmiile supraventriculare:
fibrilatia atriala, flutterul atrial, tahicardia paroxistica supraventriculara.
Efecte adverse. Sunt cardiace si extracardiace. Efectele adverse cardiace sunt: bradicardie excesiva mergand pana la BAV de diferite grade si sindrom Adam-Stokes, aritmii cardiace-ventriculare mai ales -extrasistole ventriculare izolate sau grupate, mergand pana la tahicardie ventriculara si chiar fibrilatie ventriculara.
Efectele extracardiace sunt:
anorexie cu scaderea apetitului (efect precoce al intoxicatiei digitalicE), greturi, varsaturi, epigastralgii, diaree; la nivelul SNC apar: oboseala, somnolenta, cefalee, depresie,
tulburari vizuale cu scotoame si tulburari in perceptia culorilor.
Contraindicatii, A).legate de efectul batmotrop-pozitiv: aritmii ventriculare (extrasistolie ventricularA), BAV incomplet, boala nodulului sinusal (BNS), la cei cu sindrom WPW si episoade de fibrilatie atriala, bradicardii excesive, electroconversie; B).legate de efectul inotrop-pozitiv: stenoza subaortica hipertrofica, cardiomiopatia hipertrofica obstructiva, pericardita constrictiva, tamponada cardiaca.
Cardiotonicele sunt medicamente cu un indice terapeutic mic si pot produce foarte frecvent intoxicatii, mai ales, in administrare cronica, indelungata. Hipopotasemia si hipomagneziemia sunt factori favorizanti ai aritmiilor cardiace prin supradozaj digitalic. Tratametul intoxicatiei digitalice: se retrage medicamentul si se administreaza KC1 pe cale orala, 1-2 g, sub o forma enterosolubila sau pe cale iv dar sub monitorizare ECG. Daca nu este foarte urgent se administreaza medicamente care retin potasiul in organism cum este spironolactona, triamterenul sau amiloridul. Se administreaza antiaritmice de tipul fenitoinei. in cazuri foarte grave de intoxicatie acuta se administreaza anticorpi (AC) antidigoxina.
Preparate. Posologie.
Digitoxina (DigitalN) solutie de uz intern 1 mg/ml.
Digoxina (Digoxin, Lanicor, NovodigaL). Digoxinul se prezinta sub forma de comprimate de 0,25 mg, fiole de 0,5 mg/2 ml si solutie de uz intern 0,5 mg/ml.
Lanatozida C (Cedigalan, Lanatozid C) se prezinta sub forma de comprimate si drajeuri de 0,25 mg si sol. int.l mg/ml.
Deslanozidul (Cedigdlan, DeslanoziD) se prezinta sub forma de fiole de 0,4 mg/2 ml.
Digitalis pulvis (DigitaliS) este pulberea de foi de digitala si se prezinta sub forma de comprimate de 100 mg.
Digitoxina se administreaza per os cate 15-25 pic/zi ca doza de atac si 5-10 pic/zi ca doza de-intretinere, din solutia hidrogliceroalcoolica 1%.
Digoxina se administreaza per os 1,5-2 mg ca si doza de atac si 0,5-2 mg/zi ca doza de intretinere (0,5 mg din sol. int. corespund la 30 picaturI); la nevoie, in situatiile de urgenta, se poate administra 1 fiola (0,5 mG) foarte lent iv si diluat pana la 10 ml cu ser fiziologic. Strofantina G si K sunt substante foarte hidrosolubile (au in structura cate 4 grupari OH) si se administreaza numai pe cale iv; au fost abandonate din cauza pericolului mare de a produce aritmii cardiace grave. Exista si cardiotonice sau digitalice de semisinteza: beta-metildigitoxina si beta-metildigoxina. Ele nu prezinta nici un avantaj.
Alte medicamente folosite in tratamentul insuficientei cardiace sunt: inhibitotii de fosfodiesteraza III- amrinona, milrinona si enoximona. Fosfodiesteraza III favorizeaza transformarea AMPc in AMP si GMPc in GMP. Acumularea de AMPc sub influenta inhibitorilor de fosfodiesteraza III conduce Ia cresterea fortei de contractie a inimii, prin stimulare beta-adrenergica; se produce si vasodilatatie.
Amrinona, milrinona si enoximona sunt indicate in tratamentul unor cazuri selctionate de IC acuta. Au proprietati aritmogene in administrare intravenoasa.
Beta-adrenomimeticele folosite in IC.
Dobutamina. Este un agonist beta 1- adrenergic si care stimuleaza inotropismul. Are un efect rapid si puternic, fara sa creasca frecventa cardiaca si este utila in socul cardiogen care poate apare in infarctul miocardic acut.
Dopexamina Se deosebeste de dobutamina prin faptul ca actioneaza mai ales asupra receptorilor beta 2-adrenergici, cu vasodilatatie; are si efecte dopaminergice; este mai putin aritmogena si mai bine tolerata.
Dopamina. La doze mici de 5-10 mcg/kg/min, in perfuzie iv, stimuleaza receptorii dopaminergici din vasele renale si mezenterice cu cresterea diurezei. La doze mai mari se obtine un efect beta 1-adrenergic, cu cresterea fortei de contractie a inimii si a debitului cardiac, iar la doze si mai mari, produce un efect alfa 1- adrenergic, cu vasoconstrictie. Este indicata in unele cazuri de IC acuta si in socul cardiogen.
Antiaritmicele.
Sunt medicamente folosite in tratamentul curativ si profilactic al aritmiilor (mai corect, al disritmiilor cardiacE). Pentru tulburarile de ritm cu frecventa inalta exista o mare varietate de medicamente in schimb, pentru cele cu frecventa joasa, de cele mai multe ori sunt indicate mijloacele electrice de cardiostimulare artificiala- temporara sau permanenta. Antiaritmicele se clasifica - dupa Vaughan-Williams -in patru clase principale (cinci, dupa unii autorI).
Clasa I. Medicamente care scad viteza de depolarizare a fibrelor miocardice prin blocarea canalului membranar de sodiu; afecteaza variabil durata potentialului de actiune. Se impart la randul lor, in 3 clase:
Clasa I.A. Medicamente care alungesc durata potentialului de actiune: chinidina, disopiramida, procainamida, ajmalina, acecainida, etmozina;
Clasa I.B. Medicamente care scurteaza durata potentialului de actiune: lidocaina, mexilelina, tocainida, difenilhidantoina;
Clasa I.C. Medicamente care nu influenteaza durata potentialului de actiune: flecainida, encainida, lorcainida si propafenona.
Clasa II. Blocante ale receptorilor beta-adrenergici: propranololul, esmololul, pindololul, atenololul, metoprololul
Clasa III. Medicamente care alungesc in mod specific durata potentialului de actiune: bretiliul tosilat, amiodarona, sotalolul.
Clasa IV. Blocante ale canalelor de calciu: verapamil, gallopamil, diltiazem.
Clasa V. Alte antiaritmice: adenozina, aprindina; dupa unii autori aici ar intra si digitalicele.
Date despre electrofiziologia inimii. La nivelul inimii deosebim doua tipuri de potentiale de actiune (PA):
PA sau raspunsuri rapide, dependente de Na+, caracteristice pentru musculatrura de lucru a inimii si pentru sistemul His-Purkinje;
PA sau raspunsuri lente, dependente de Ca +, caracteristice pentru nodului sino-atrial (NSA) si pentru nodului atrio-ventricular (NAV).
Fazele PA de tip rapid sunt in numar de 5: faza 4,0,1,2 si 3 .
Faza 4. Se numeste depolarizarea lenta diastolica; in aceasta faza are loc o depolarizare lenta de la potentialul de membrana sau de repaus (PR) de -90 mV pana la valoarea de -60 mV (potential iiminal sau de activarE). Aceasta depolarizare lenta se produce in mod spontan in fibrele Purkinje si prin propagare de la o celula invecinata in musculatura de lucru. Se produce in aceasta faza o blocare a efluxului de K+ din celula si o penetrare a ionilor de sodiu si de calciu in celula.
Faza 0. Se numeste faza de depolarizare rapida si se produce prin patrunderea masiva a sodiului din afara celulei in interiorul acesteia; PA creste de la valoarea de -60 mV pana la +35 mV, in aproximativ o milisecunda (linia dreapta, verticala din figura 5).
Faza 1. Este faza de overshoot sau de repolarizare rapida, precoce; in aceasta faza este impiedicata iesirea K+ din celula si patrunderea Na+ in celula; totodata se produce si o patrundere a ionilor de clor in celula.
Faza 2. Este faza de platou. in aceasta faza ionii de calciu patrund in interiorul celulei, se produc modificari ale fluxurilor de Na+ si K+ cu tendinta spre repolarizare.
Faza 3. Estzfaza de repolarizare rapida si in care are loc expulsia K+ din celula spre exterior.
Potentialul de actiune (PA) sau raspunsul lent se exprima grafic (figura 6) oarecum asemanator cu cel rapid, cu cateva deosebiri: potentialul de repaus este de -60 -70 mV, potentialul prag este de -40 -50 mV, faza 0 este mai putin ascutita si se datoreaza patrunderii calciului in celula, faza 1 este abia schitata sau poate lipsi, faza 2 este foarte apropiata de faza 3 care este mai scurtata. Secventa normala a activarii cordului este urmatoarea: impulsul pufneste de la NSA, merge spre NAV, apoi spre fasciculul His si fibrele Purkinje si, in final, spre musculatura de lucru a inimii.
Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este
interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii. Termeni
si conditii - Confidentialitatea
datelor
