Etiologia si epidemiologia acestei afectiuni sunt bine cunoscute in prezent, dar comportamentul biologic ramane o enigma, iar tratamentul este controversat (Rusch, 1994) (12).
Incidenta. Epidemiologie
Relatia dintre expunerea la azbest si incidenta bolilor pulmonare interstitiale a fost descoperita inca din 1906, dar abia in 1960 Wagner (16) a silit relatia intre azbestoza si mezoteliomul difuz la muncitorii din minele de azbest din Africa de Sud.
Tipul de azbest are un rol esential in aparitia mezoteliomului si anume
fibrele de amfibol (in special cocidolitul - azbestul albastru), ce sunt prezente in locurile de munca ale minerilor, constructorilor de vapoare, muncitorilor din industria constructiilor si industria automobilului.
Mezoteliomul poate fi cauzat si de alte
fibre de silicat naturale sau sintetice (crionitul), dar si de alte
minerale (nichel, beriliu).
Au fost implicati si alti factori: radiatiile, expunerea prelungita la substante chimice (poliuretan, ulei mineral, parafina), expunerea la virusi (SV40), prezenta inflamatiilor cronice (infectii pulmonare recurente,
tuberculoza pleurala) ca si predispozitia ereditara.
Incidenta maxima se constata la barbati in deceniul 6 de viata. Boala apare dupa o perioada de latenta de minimum 20 de ani.
Anatomie patologica si biologie moleculara
Din punct de vedere macroscopic se constata o formatiune tumorala extinsa pe pleura parietala sau pe cea viscerala. in cazurile cu evolutie lunga pana la diagnostic
tumora invadeaza peretele toracic si structurile vecine.
Microscopic tumora ia
nastere din celulele multi-potente mezoteliale sau subseroase ce se dezvolta spre un neoplasm epiteliomatos sau sarcomatos. Spre deosebire de tumora fibroasa localizata, mezoteliomul difuz are intotdeauna o componenta epi-teliala. Hillerdal (1983) (7) arata ca 50% din mezo-telioame sunt epiteliale, 34% mixte si 16% sarco-matoase. Diferentierea intre mezoteliomul difuz epitelial si adenocarcinomul metastatic este foarte greu de facut.
Coloratiile histochimice evidentiaza reactie pozitiva la mucicarmin pentru adenocarcinom si negativa pentru mezoteliom. in plus mezoteliomul este pozitiin 20% din cazuri la reactia cu acid hialuronic (alcian blue).In aceste conditii, abordul standard pentru diagnostic este imunohistochimic (15) si prin microscopie electronica. Mezoteliomul difuz da reactie pozitiva la citokeratine cu greutate moleculara mica (in timp ce sarcomul da reactie negativa) si negativa pentru antigenul carcino-embrionar (la care adenocarcinomul da reactie pozitiva).
Din punctul de vedere al microscopiei electronice, mezoteliomul este definit prin prezenta de numerosi microvili lungi, sinuosi, in timp ce adenocarcinomul are microvili scurti, acoperiti cu glicocalix.
Studiile de biologie moleculara au evidentiat anomalii (deletii) pe cromozomii 1, 3, 4, 9, 11, 14, 22 (Popescu, 1988) (10) si anomalii la nivelul genei P53 (Cote, 1991) (4).
Date clinice
Debutul bolii este insidios, nespecific. La 90% din pacienti in stadiile precoce primul simptom este dispneea (explicata prin pleurezie). in fazele ulterioare simptomatologia este polimorfa, dar pe primul se situeaza durerea toracica continua, difuza, ce creste in intensitate pe masura infiltrarii peretelui toracic, scaderea in greutate, tusea, hemoptiziile, anorexia, febra, disfagia. Poate aparea pericardita prin metastaze pericardice si miocardice, pleurezia controlaterala.
Obiectise constata matitate si diminuarea vibratiilor vocale, duritatea spatiului i.c, palparea tumorii i.c, palparea ganglionilor subclaviculari.
Rar apar sindroame paraneoplazice:
anemia hemolitica autoimuna, hipercalcemia, hipoglicemia,
Date paraclinice
Examenul
radiologie este variabil si nespecific. Pune in evidenta pleurezia, ingrosarea pleurala.
Examenul CT este cea mai buna metoda nonin-vaziva pentru stadializare, verificarea raspunsului la tratament, detectarea recurentelor.
Rezonanta magnetica nucleara are o acuratete mai mare decat examenul CT in silirea bilantului lezional.
Scintigrafia osoasa in prezenta durerii toracice evidentiaza infiltrarea coastelor.
Dintre markerii tumorali este mentionata cresterea hialuronidazei serice. Se constata si cresterea fosfatazei alcaline cand este invadat peretele toracic.
Modificarile ECG si ecocardiografice sunt prezente la 89% dintre pacienti (Wadler, 1986) (17) si sunt reprezentate de: tahicardie sinusala (42%),
aritmii atriale si ventriculare (17%), blocuri de ramura (la 1/3 din pacienti), prezenta pericarditei.
Diagnostic
Toracocenteza este primul gest diagnostic (cito-logia este pozitiva in 30-50% din cazuri).
Biopsia pleurala percutana poate fi pozitiva in 30% din cazuri.
Toracoscopia este metoda optima de diagnostic (diagnosticul este silit la peste 80% din pacienti).
Bronhoscopia poate pune diagnosticul prin biop-sierea formatiunii tumorale endobronsice.
Mediastinoscopia nu se efectueaza de rutina. Prezenta adenopatiilor mediastinale permite silirea diagnosticului histopatologic
Toracotomia exploratorie sileste cel mai frecvent diagnosticul de mezoteliom difuz.
Stadializare
Nu exista nici o stadializare universal acceptata. Cea mai practica dintre ele ramane cea a lui Butchard (1976) (1), dar care are dezavantajul ca descriptorii pentru tumora primara si pentru afectarea ganglionara nu sunt destul de precisi:
Stadiul I: tumora limitata la "capsula\" pleurei parietale, invadand doar pleura, plamanul, peri-cardul si diafragmul de aceeasi parte.
Stadiul II: tumora ce invadeaza peretele toracic sau care invadeaza structurile mediastinale (esofag, cord). Afecteaza ganglionii intratoracici.
Stadiul III: tumora penetreaza diafragmul si invadeaza peritoneul, sau intereseaza pleura contro-laterala. Sunt interesati ganglionii limfatici din afara toracelui.
Stadiul IV: metastaze la distanta pe cale hema-togena.
Au fost propuse si alte stadializari (Chahinian, 1983 (3); Vicc, 1990) bazandu-se pe descriptorii
TNM, dar nici acestea nu sunt definitive, necesitand confirmari suplimentare. Mai recent a fost dezvoltat un nou sistem de stadializare de catre Inter- national Mesothelioma Interest Group (1996), bazandu-se pe o experienta de 131 pacienti operati (9).
Evolutia naturala
Supravietuirea medie este de 18 luni de la diagnostic la pacientii neoperati (Law 1984) (8). Histo-logia epiteliala este un factor pozitide diagnostic, ca si varsta sub 50 de ani, sexul feminin. Peste 40% din pacienti au metastaze la distanta la necropsie (ficat, plamanul controlateral, creier, tiroida, prostata).
Tratament
Optiunile de tratament sunt: chirurgia, chimiote-rapia, radioterapia, imunoterapia si combinatii intre ele. Alegerea tratamentului depinde de localizarea si extinderea tumorii ca si de conditia medicala generala a pacientului.In ceea ce priveste tratamentul chirurgical se recomanda trei tipuri de interventii chirurgicale:
- pleuropneumonectomia (la care se asociaza rezectia hemidiafragmului si a pericardului);
- pleurectomia/decorticare (la care se asociaza rezectia hemidiafragmului si a pericardului);
- pleurectomia limitata parietala + instilare de citostatic sau pudraj cu talc (pe cale deschisa sau toracoscopic).
Rezectia completa a tumorii aduce o prelungire modesta dar bine definita a vietii. Dintre tehnicile recomandate de rezectie completa, care este cea mai buna ramane o controversa. Partizanii pleuro-pneumonectomiei sustin ca aceasta este o operatie mai completa, ce duce la o prelungire a supravietuirii, dar are o mortalitate de 15- 30%, iar partizanii pleurectomiei/decorticarii pun in evidenta mortalitatea mult mai redusa a acestei interventii, de 1,8%, desi tehnica respecta mai putin criteriile oncologice.
Toate aceste tehnici sunt citoreductive si necesita asocierea si a altor modalitati de tratament. S-au propus:
- tratament chirurgical + chimioterapie (Cisplatin, doxorubicin, ciclofosfamida)+ iradiere, obtinandu-se supravietuire de 70% la 1 an si 48% la 2 ani (Sugarbaker, 1991) (13);
- tratament chirurgical + terapie fotodinamica;
- tratament chirurgical + administrarea intrapleu-rala de Mitomicin + Cisplatin + chimioterapie la 1 luna postoperator cu aceleasi droguri.
Radioterapia sau chimioterapia ca metode unice de tratament nu sunt recomandate, eficienta lor fiind redusa.In ceea ce priveste imunoterapia, s-a demonstrat eficienta interferonilor, ce au un efect antipro-liferatidirect in mezoteliomul difuz. Astfel, s-au recomandat:
- interferonul uman alpha-2a recombinat + Mitomycin C (Sklarin, 1988) (14);
- alpha-interferon asociat cu cisplatin + tamo-xifen;
- gamma-interferon administrat intrapleural in stadiile precoce (Boutin, 1991) (2) cu o rata de raspuns de 56%, dar care necesita spatiu pleural liber.
