Modul in care factorii de mediu interactioneaza cu celulele tractului respirator si modalitatea de aparitie a carcinomului la acest nivel, nu sunt inca perfect cunoscute.
Majoritatea autorilor considera ca in etiologia CBP mecanismul esential consta in interactiunea factorilor de mediu (carcinogenele din fumul de
tutun si posibil din atmosfera poluata) cu factorii de crestere autocrini si receptorii lor (EGF, CRP), precum si din activarea oncogenelor dominante. Acesti factori sunt contrabalansati de actiunea anti-oncogenelor (gene recesive supresoare) si a factorilor inhibitori ai proliferarii (TGFb).
Agenti etiologici
Factorii de mediu
Fumatul. Azi se stie ca aproximativ 80% din CBP apar la persoane care sunt sau au fost fumatoare. Riscul de CBP este de 20 ori mai mare la
fumatori decat la nefumatori. Au fost silite corelatii cu tipul de tutun utilizat, tipul de tigari (cu sau fara filtru), numarul de tigari, lungimea tigarii fumate, varsta de debut a fumatului, intervalul de timp in care pacientul a
fumat etc. Astfel, se estimeaza ca 1 din 7 persoane care fumeaza peste 2 pachete de tigari pe zi va face CBP. Au fost in-
criminati o serie de agenti chimici din fumul de tutun, dar nu se stie inca cu precizie care este factorul declansator principal. Unele fractiuni din fumul de tutun (benzopiren, dibenzantracen) se unesc covalent cu ADN-ul celular, initiind carcinogeneza, in timp ce alti agenti nu sunt carcinogeni, dar au o actitate de promovare tumorala. O serie de studii epidemiologice (Doll si Hill - 1952, Wynder -l961, Loeb - 1984, Kuller - 1991) au subliniat legatura directa intre fumat si CBP. Expunerea prelungita la fumul de tutun duce la aparitia unei succesiuni de aspecte histopatologice: hiperplazia epiteliului bronsic, metaplazia malpighiana, ulterior displaziile celulare, carcinomul in situ si carcinomul invaziv. Daca studiile initiale edentiau doar corelatia fumatului cu carcinomul epidermoid si carcinomul nediferentiat cu celule mici, azi se stie ca aceasta corelatie se aplica si in cazul adenocar-cinomului. Studiile actuale efectuate pe un numar impresionant de cazuri edentiaza beneficiile renuntarii la fumat, ce determina o scadere in timp a riscului de CBP (ce se apropie de cel al nefumatorilor dupa 15 ani de la incetarea fumatului).
Expunerea profesionala. in atmosfera locurilor de munca au fost izolati si analizati numerosi agenti considerati ca ar putea cauza CBP. ii mentionam doar pe cei mai semnificati: hidrocarburi polici-clice, N-nitrozamine, radiatiile ionizante, prafuri
minerale (azbest, fiberglass, ceramica), metale si compusi metalici (crom, nichel, beriliu, cadmiu, arsenic). Exista un sinergism intre fumat si expunerea la noxe industriale.
Poluarea atmosferica. Este mai dificil de elucidat rolul acesteia, dar se stie ca actioneaza sinergie cu ceilalti factori etiologici. Prezenta 3,4 - benz-pirenului, a oxidului arsenios, a nichelului si cromului sub forma a variati compusi, a substantelor radioactive, ca si a hidrocarburilor alifatice, este considerata ca un factor etiologic posibil in aparitia CBP.
Mecanismul intim de actiune al acestor substante nu este insa cunoscut. Situatia este si mai dificila cand pacientul este fumator si are o bronsita cronica concomitenta.
Factorul familial
Cohen (1977) a edentiat posibilitatea existentei unui factor familial in declansarea CBP si bolii pulmonare cronice obstructive. Exista confirmarea aparitiei CBP in relatie cu predispozitia familiala.
S-a emis si ipoteza unei susceptibilitati genetice la expunerea prelungita la carcinogene.
Leziunile pulmonare preexistente
Cicatricile dupa vechi leziuni TBC pulmonare, ca si dupa infarcte si supuratii pulmonare par a fi implicate in aparitia CBP, in special a adenocarci-nomului. A fost studiata si legatura intre fibrozele pulmonare si carcinomul bronhioloalveolar. inca nu se stie daca exista totusi o corelatie directa intre acestea.
Carcinogeneza
Mecanismul carcinogenezei este un proces complicat, cu numeroase etape. Farber (1984) considera ca transformarea neoplazica parcurge trei etape majore:
a. procesul de initiere (interactiunea carcinogen - celula);
b. procesul de promovare (proliferarea celulelor initiate);
c. procesul de progresiune tumorala.
Totusi fenomenele si alterarile care se produc in fiecare etapa la nivel celular nu sunt precis determinate.
Originea celulelor tumorale este de asemenea controversata. Mucoasa arborelui traheobronsic este alcatuita din celule ciliate columnare, celule mucoase (secretorii), celule bazale si celule neuro-endocrine (Kultchisky).
Carcinomul epidermoid, adenocarcinomul si carcinomul cu celule mari ar lua
nastere din celulele bazale (considerate de cei mai multi autori ca fiind celule germinale pentru celulele epiteliale mature si celule progenitoare pentru tumorile maligne).
Unii autori (McDowell, 1987) considera insa ca celulele mucoase si nu cele bazale sunt celule ge-nitoare pentru cancerele diferite de cele cu celule mici (. 1), iar altii (Otoni, 1987) ca celulele mature nu pron din cele bazale, celulele epiteliale mature avand capacitatea de diziune.
Carcinomul cu celule mici, carcinoidele tipice si cele atipice nasc din celulele neuroendocrine (Kultchisky) asa cum edentiaza studiile lui Gould (1983) si Warren (1989).
Caracteristica acestor celule mici consta in productia de peptide, ce reprezinta markeri biologici pentru identificarea tumorii: L-dopa decarboxilaza (DDC), ACTH, bombesina (BLI), peptidul eliberator de gastrina, enolaza neuron-specifica (NSE) si creatinkinaza (CK-BB).
Yesner (1986), bazandu-se atat pe descoperirea de structuri histologice mixte in CBP, cat si pe capacitatea carcinoamelor diferite de celule mici de a produce secretii neuroendocrine ca ACTH, considera ca atat celulele epiteliale, cat si cele neuroendocrine au capacitatea de a se diferentia in oricare din cele 4 tipuri majore de carcinom.
Practic, azi carcinomul bronsic este impartit in doua mari grupe: carcinomul bronsic cu celule mici (Small Cell Lung Carcinoma - SCLC) si carcinomul bronsic cu alte celule decat cele mici (Non Small Cell Lung Carcinoma - NSCLC). Aceste doua abreeri sunt practic utilizate de intreaga lume medicala si le vom folosi si noi in continuare. Cele doua mari tipuri de carcinom bronsic sunt diferite din punct de vedere etiopatogenic, histologic, clinic si paraclinic, au tratament si prognostic diferite.
Studiile de biologie moleculara in CBP
Modificarile cromozomiale
Daca in perioada postbelica cei mai multi cercetatori s-au concentrat asupra factorilor etiologici din mediul ambiant, in ultimii 10 ani cercetarile au fost focalizate pe studii de biologie moleculara.
Se pare ca exista modificari genetice similare in principalele 4 tipuri de cancere (plaman, colo-rectal, san, prostata), responsabile de V2 din decesele prin cancer.
Studiile au inceput cu determinarea modificarilor cromozomiale prin analiza citogenetica, analiza poli-morfica a unui fragment cu restrictie de lungime (RFLP) si analiza polimorfica a conformatiei unui singur lant al perechii cromozomiale (SSCP)
S-a constatat pierderea unor regiuni cromozomiale la nivelul liniilor celulare din CBP, prin deletie sau translocatie nonreciproca: 1p, 1q1, 1q3, 3p1, 3p2, 3q1, 3q2, 7q1, 9p, 11p, 13q, 13p1, 14p1, 15p1, 16q2, 17p, 21p1.
Modificarile genetice induse
Urmatoarea etapa a constituit-o studiul genelor direct implicate si a mutatiilor aparute la acest nivel.
O serie de cercetari (Kaul 1988, Carney si De Leij 1988, Hirsch si Heine 1989, Linnoila 1990, Kaye 1990, Rodenhuis 1990, Minna 1991, 1993) au edentiat rolul oncogenelor umane in geneza CBP.
Asa cum se stie, oncogenele sunt de doua tipuri: oncogene dominante si oncogene recesive (gene supresoare tumorale).
Mutatiile ce apar la nivelul acestor gene, sau la nivelul elementelor lor de control ar fi responsabile de initierea procesului tumoral.
Exista mai multe oncogene dominante si gene supresoare tumorale implicate in diversele tipuri de CBP (Tabel I)Intre diferitele tipuri histopatologice de CBP exista putine diferente genetice semnificative (Birrer si Brown 1992, Lee 1987, Wong 1986, Cook si Milner, 1990, Chiba 1990, Minna, 1993).
. Mutatiile familiei ras: 70% NSCLC (30% din adenocarcinoame), nu in SCLC
. Mutatia genei myc: 80% SCLC, 30% NSCLC
. Mutatiile genei rb: 80% SCLC, 20% NSCLC
. Mutatia genei p53: 60% NSCLC,80% SCLC La nivelul oncogenelor dominante este necesara
o singura mutatie la nivelul uneia din cele doua copii ale genei. Cancerul apare in doua modalitati:
1) Mutatie genetica = productie proteina mutanta = supraexprimare genetica
(Fam. ras: mutatii punctiforme la nivelul codo-nilor, cu modificarea proteinelor ras, fixate intr-o forma activata permanent = descarcare semnale continue pentru cresterea celulara).
2) Supraexprimarea unei gene normale
(Fam. myc: in aproape toate tipurile de SCLC si multe NSCLC).
Studiile efectuate pe adenocarcinoame operate in stadiile I sau II edentiaza faptul potrit caruia cazurile cu celule tumorale cu o mutatie ras au o supraetuire semnificativ inferioara (Slobos 1990, Mitsudami 1991). Cercetari biochimice sugereaza cai de blocare a actiunii ras, deci o posibila terapie adjuvanta de itor.
La nivelul oncogenelor recesive sunt necesare 2 leziuni diferite pe ambii cromozomi pentru declansarea oncogenezei.
Aceste gene sunt recesive pentru ca ambele copii (materna si paterna) trebuie sa aiba mutatie.
Prima mutatie este punctiforma (afecteaza un singur aminoacid), cea de a doua este masiva (deletie, translocatie nonreciproca).
Cele mai cercetate gene au fost gena rb si gena p53. Mecanismele mutagene par a fi similare la ambele gene (mutatie transversa: guanina - timidina).
Cercetari experimentale sugereaza ca prin corectarea mutatiei p53 se poate produce o reversibilitate a tumorigenitatii.
Proteinele p53 sunt detecile prin coloratii imune si ofera semnificatie prognostica. Daca ele se coloreaza imun, supraetuirea este redusa, daca nu se coloreaza supraetuirea este crescuta. in SCLC dezvoltarea anticorpilor anti p53 este corelata cu supraetuire crescuta (Winter, 1993).
Modificari genetice mostenite
Pe langa modificarile genetice induse de carci-nogene, cercetatorii au edentiat modificari genetice mostenite.
Se stie ca rudele de gradul ! al neoplazicilor pulmonari au risc crescut de dezvoltare a CBP.
Se pare ca anumite persoane mostenesc diferente in abilitatea de meolizare a carcinogenilor din fumul de tutun.
Gena particulara implicata nu a fost dovedita, dar ar fi asociata cu productia de enzime P450 (Minna, 1993).
Histograma ADN si ciclul replicarii celulare
Histograma se realizeaza cu ajutorul flux-citome-triei si ofera informatii extrem de importante despre continutul in ADN al celulelor tumorale si procentajul de celule aflat in faza S a ciclului replicarii celulare.
Dupa cum este cunoscut, populatia celulara parcurge urmatoarele stadii: Go celule dormante, G1 celule in pregatire de replicare, S faza de sinteza, G2 celule replicate, M faza mitotica.
Populatia celulara neoplazica poate fi descrisa in termeni legati de ploidia celulara sau ca Index ADN (D.l). Se spera ca aceste studii aprofundate vor permite edentierea unor factori independenti de prognostic in CBP.
Astfel studiile lui Voim (1988) arata ca cele mai multe
tumori NSCLC sunt aneuploide.
Aceasta aneuploidie la care se adauga o cantitate crescuta de celule in faza S ar fi factori de prognostic intunecat.
Alti autori acorda si ei semnificatie fractiei S crescute, dar nu considera ca aneuploidia este importanta.In SCLC studiile sunt si mai controversate, rolul flux-citometriei fiind considerat ca lipsit de importanta (Shields, 1995).
Factori de promovare tumorala
Odata ce s-a produs initierea carcinogenezei, este necesar un eveniment promotor, care sa asigure promovarea procesului.
Au fost implicati:
. agenti promotori din fumul de tutun (nicotina),
. factori de crestere (gastrin-releasing peptide, factori de crestere insulin-like, transferina, opioide, factorul celulei
stern etc).
Au fost identificati receptori nicotinici in celulele epiteliului bronsic, ca si receptori la opiacee. Cresterea celulara este inhibata de opioide (Naloxone prin blocarea legarii morfinei produce o reversibilitate a inhibitiei - Maneckjee 1990).
Se fac studii prind efectul Methadonei in CBP.
