FUMATUL
Fumatul tigaretelor se afla cel mai frecvent in corelatie cu bronsita cronica pe timpul etii si cu extinderea emfizemului apreciat post mortem. Studiile experimentale au aratat ca
fumatul indelungat altereaza miscarea cililor, inhiba functia macrofagelor alveolare si conduce la hipertrofia si hiperplazia glandelor secretoare de mucus; expunerea masiva a cainilor poate produce modificari de tip emfizematos. Probabil ca fumul de tigara inhiba antiproteazele si determina leucocitele polimorfonucleare sa elibereze in mod acut enzime proteolitice. Inhalarea fumului de tigara poate produce o crestere acuta a rezistentei cailor respiratorii prin contractia musculaturii netede, mediata vagal, probabil prin stimularea receptorilor din submucoasa. Reactitatea crescuta a cailor respiratorii se asociaza cu o evolutie mai rapida la cei cu obstructie cronica a cailor respiratorii.
S-a aratat ca
obstructia cailor respiratorii mici este cea mai precoce modificare structurala care poate fi demonstrata la
fumatorii tineri si ca obstructia poate disparea definitiv odata cu abandonarea fumatului. Desi renuntarea la
fumat nu asigura reversibilitatea completa a obstructiei severe, apare totusi o incetinire semnificativa in alterarea functiei pulmonare la toti fumatorii care renunta la fumat. De fapt, nu este niciodata prea tarziu pentru a opri fumatul. Expunerea pasiva la fumul de tigara se coreleaza cu simptome respiratorii ca tusea, wheezing-ul si productia de sputa. Nu numai fumatul se numara printre factorii principali care provoaca obstructia cronica a cailor respiratorii; acesta se adauga la ceilalti factori care vor fi discutati in cele ce urmeaza.
POLUAREA AERULUI
Ratele de incidenta si mortalitate datorate bronsitei cronice si emfizemului pot fi mai mari in zonele urbane, puternic industrializate. Exacerbarea bronsitei este in mod clar legata de perioadele de intensa poluare cu dioxid de sulf (SO2) si cu diverse alte particule. In timp ce dioxidul de azot (NO2) produce obstructia cailor respiratorii mici (bronsiolita) la animalele de experienta expuse la concentratii mari, nu exista date care sa sugereze implicarea NO2, chiar si la niveluri de poluare ridicate, in patogeneza sau in agravarea obstructiei cailor respiratorii la om (modulul 254).
PROFESIUNEA
Bronsita cronica are o prevalenta mai mare la muncitorii expusi prin natura profesiunii la pulberi organice sau anorganice sau la gaze toxice. Studiile epide-miologice au aratat accelerarea alterarii functiei pulmonare la multi dintre acesti muncitori - de exemplu, la muncitorii din fabricile de mase plastice expusi la diizocianatul de toluen si la cei din fabricile de bumbac (modulul 254), expunerea lor profesionala contribuind la itoarea lor invaliditate.
INFECTIA
Morbiditatea, mortalitatea si frecventa episoadelor respiratorii acute sunt mai mari la pacientii cu bronsita cronica. S-au facut nenumarate incercari de a sili o relatie intre aceste imbolnari frecvente si infectia cu rusuri, micoplasme si bacterii. Totusi, numai rinorusul apare mai frecvent in timpul exacerbarilor, cu alte cunte,
bacteriile patogene, micoplasmele si rusurile, altele decat rinorusurile, se intalnesc cu aceeasi frecventa in timpul si intre exacerbari. Studiile epidemiologice sugereaza totusi ca episoadele respiratorii acute sunt un factor major asociat si cu etiologia si cu avansarea obstructiei cronice a cailor respiratorii. Fumatorii pot dezvolta sau isi pot agrava temporar obstructia in caile respiratorii in asociere chiar cu infectii rale usoare ale tractului respirator. Exista de asemenea do ca
pneumonia rala severa la varste mici poate duce la obstructie cronica, in special la nivelul cailor respiratorii mici.
FACTORI FAMILIALI SI GENETICI
Agregarea familiala a bronsitei cronice a fost bine demonstrata. Copin parintilor
fumatori trec prin episoade respiratorii mai severe si mai frecvente si au o prevalenta mai mare a simptomelor respiratorii cronice. Mai mult, nefumatorii care stau in compania fumatorilor (fumatori pasi) au un nivel sanguin de monoxid de carbon crescut, ceea ce demonstreaza ca prezinta o expunere semnificativa la fumul de tigara. O alta forma de poluare aeriana in interiorul incaperilor, mult cercetata, se refera la folosirea gazelor naturale pentru gatit. Totusi, rolul acestui mod de poluare ramane subiect de controversa. Astfel, o parte din agregarea familiala se coreleaza cu poluarea aerului din incapere. Totusi, studiile efectuate pe gemeni homozigoti au sugerat existenta unei predispozitii genetice in dezvoltarea bronsitei cronice, independent de obiceiurile personale sau familiale legate de fumat sau de poluarea existenta in interiorul incaperilor. Modalitatea exacta de transmitere genetica, daca ea exista, este necunoscuta.
Deficitul de O^antitripsina Inhibitorul proteazei o^ antitrip-sina (o^AT) este un reactant de faza acuta, iar nivelul lui seric creste in mod firesc in cadrul diverselor reactii inflamatorii si dupa administrarea de estrogen. Nivelul seric de o^AT este fie scazut, fie absent la anumiti pacienti cu debut precoce al emfizemului. Prin tehnicile cu gel acid de amidon si imunoelec-troforeza a fost posibila identificarea genetica a tipurilor de inhibitori de proteaza. Majoritatea membrilor dintr-o populatie normala au doua gene M, denumite ca AT tip MM, si un nivel seric de (XjAT peste 2,5 g/l. Multe gene contribuie la modificarea nivelurilor serice de o^ antitripsina, dar cel mai frecvent sunt asociate cu emfizemul genele Z si S. Indizii homozigoti ZZ sau SS au frecvent niveluri serice apropiate de zero, dar niciodata mai mari de 0,5 g/l, si dezvolta un emfizem panacinar sever in decadele a treia - a patra de ata. Procesul panacinar predomina la bazele plamanilor. Dispneea progresiva, cu
tuse minima, caracterizeaza loul clinic, desi la fumatori, bronsita cronica este pe primul . Date fiind posibilitatea sintezei chimice sau biologice in cantitati semnificative a inhibitorului de o^ proteaza si efectul dovedit in administrarea intravenoasa pentru reechilibrarea balantei proteaza-antiproteaza in lichidul de lavaj din plamanul indizilor ZZ,
s-a sugerat ca terapia de substitutie cu (XjAT poate fi valoroasa in impiedicarea aparitiei emfizemului la acesti pacienti. Deoarece terapia de substitutie a fost folosita inaintea evaluarii eficacitatii ei, un studiu randomizat prospectiv nu a fost posibil. intr-un registru national, un studiu al evolutiei naturale este in curs, din care se vor putea evalua efectele tratamentului, daca grupele de pacienti tratati si netratati sunt selectate pentru a fi abile de la inceput.
Heterozigotii MZ si MS au niveluri intermediare serice de (XjAT (de exemplu, intre 0,5 si 2,5 g/l); deci, expresia genetica este aceea a alelei codominante autosomale. Un subiect de controversa este daca starea de heterozigot se asociaza cu alterarea functiei pulmonare. Subiectul este foarte important, deoarece statusul de heterozigot este foarte frecvent, incidenta variind intre 5 si 14% din populatia generala.
Modul exact in care deficienta de antitripsina produce emfizem este neclar. Pe langa inhibarea tripsinei, (XjAT este un inhibitor eficient al elastazei si al mai multor enzime proteolitice. Exista dovada experimentala ca integritatea structurala a elastinei din structura plamanilor depinde de aceasta antienzima, care protejeaza plamanul de proteazele eliberate din leucocite. Este tentanta speculatia ca reactiile inflamatorii recurente legate de infectii si poluanti joaca un anumit rol in patogeneza, prin atragerea leucocitelor ale caror proteaze nu mai sunt inhibate si sunt libere sa lizeze integritatea tesutului pulmonar.
Rolul enzimelor proteolitice in inducerea emfizemului nu este limitat la pacientii cu deficiente de (XjAT. Se acumuleaza tot mai multe do ca enzimele proteolitice derivate din leucocitele neutrofile si din macrofagele alveolare pot produce emfizem chiar si la persoanele cu nivel normal al antiproteazelor circulante. Este posibil ca enzimele proteolitice sa depaseasca la nivel local capacitatea inhibitorie a antiproteazelor, ca anumite proteaze sa nu fie susceptibile la actiunea antiproteazelor disponibile sau ca anumite enzime proteolitice sa fie inaccesibile pentru antiproteaze. in cele din urma, utilitatea clinica a inhibitorilor de proteaze produsi exogen va depinde cu siguranta de interactiunea proteaza-antiproteaza in producerea emfizemului. Reducerea elastazei endogene eliberate din leucocite la nivelul plamanului a fost obtinuta cu colchicina (0,6 mg/zi oral) in cadrul unui studiu randomizat placebo-controlat la ex-fumatorii cu obstructie cronica a cailor respiratorii. Fumatorii acti nu prezinta aceasta reducere. Evaluarea eficacitatii clinice a acestei modalitati necostisitoare si netoxice de tratament la exfumatori va necesita confirmarea printr-un studiu prospectiv.
FIZIOPATOLOGIE
Desi atat emfizemul, cat si bronsita cronica pot exista fara obstructie, totusi, atunci cand un pacient dene dispneic ca rezultat al acestor procese, obstructia poate fi identificata in majoritatea cazurilor. Desi, de cele mai multe ori bronsita cronica si emfizemul se combina, totusi, unul din cele doua procese domina asupra celuilalt si, in masura in care exista un grad de inflamatie a cailor respiratorii, cu bronhospasm si secretii, exista posibilitatea unui tratament si speranta obtinerii unei ameliorari. Atat bronsita cronica, cat si emfizemul duc la ingustarea cailor respiratorii. Pe langa procesul primar al bronsitei cronice, pierderea reculului elastic al plamanului in emfizem contribuie la micsorarea calibrului cailor respiratorii prin pierderea tractiunii radiale asupra acestora, ingustarea cailor respiratorii se asociaza de obicei atat cu cresterea rezistentei lor, cat si cu diminuarea debitelor maxime ale fluxului respirator.
Exista situatii in care rezistenta normala sau usor crescuta a cailor respiratorii se insoteste de debite maximale ale fluxului respirator reduse. O explicatie posibila este, in aceste circumstante, cresterea capacitatii de colabare dinamica a cailor respiratorii intratoracice in timpul unei expiratii fortate. Astfel, forta reculului elastic al plamanului trebuie considerata intr-un alt mod. Pe langa mentinerea cailor respiratorii deschise in timpul respiratiei normale, proprietatile de recul elastic ale plamanului sunt un determinant major al debitelor expiratorii maximale. Forta reculului static al plamanului este diferenta dintre presiunea alveolara si intrapleurala. in timpul expirului fortat, cand presiunile alveolare si intrapleurale sunt mari, exista multe regiuni la nivelul cailor respiratorii in care presiunea bronsica egalizeaza presiunea intrapleurala. Fluxul nu creste odata cu cresterea presiunii pleurale dupa ce aceste puncte se silizeaza, deci presiunea dinamica intre alveole si aceste puncte este, de asemenea, data de forta reculului elastic al plamanului (ura 258-l). Deci, debitele maximale respiratorii sunt rezultatul unei corelatii complexe si dinamice intre calibrul cailor respiratorii, reculul elastic al plamanilor si capacitatea de colabare a cailor respiratorii. Ca o consecinta directa a alterarii relatiei dintre presiune-debit, travaliul respirator este crescut in bronsita si in emfizem. Deoarece travaliul pentru inngerea rezistentelor este dependent de debit, apare o crestere disproportionata a efortului respirator la cresterea ventilatiei. Subdiziunile volumului pulmonar descrise in modulul 250 sunt alterate in grade diferite atat in bronsite, cat si in emfizem. Volumul rezidual (VR) si capacitatea functionala reziduala (CRF) sunt de obicei peste normal. Deoarece CRF este volumul la care reculul spre interior al plamanului este contrabalansat de reculul spre in afara al peretelui toracic, pierderea reculului elastic pulmonar va duce la cresterea CRF. Mai mult, prelungirea expirului in asociatie cu obstructia vor duce la o crestere dinamica a CRF, daca inspiratia incepe inainte ca sistemul respirator sa atinga punctul de echilibru static. Sunt frecvente cresterile capacitatii pulmonare totale (CPT). Cauza exacta este insa necunoscuta, dar cresterea CPT apare des in asociere cu scaderea reculului elastic al plamanului. Desi capacitatea tala este adesea redusa, obstructia semnificativa a cailor respiratorii poate fi prezenta chiar la o capacitate tala normala sau aproape normala.
Timpii expiratori sunt prelungiti in toate bolile obstructive pulmonare, din cauza rezistentei crescute a cailor aeriene, compliantei pulmonare crescute (emfizem) sau a combinarii acestora. Cand timpii sunt destul de prelungiti, durata expirului poate fi insuficienta, chiar la frecvente respiratorii normale, si plamanii pot deveni incapabili la volumul lor mecanic de echilibru, CRF. Cresterea progresiva a volumului plamanilor muta aerul respirat pe portiunea mai inalta, mai putin complianta a curbei presiune-volum a sistemului respirator si creste travaliul respirator. Forta crescuta a reculului elastic, asociata cu un volum tele-expirator crescut, este denumita presiune tele-expi-ratorie intrisenca pozitiva (PEEP) sau auto-PEEP (PEEPj) si reprezinta greutatea unui prag in plus ce trebuie depasit pentru a initia urmatorul inspir. PEEPi este o trasatura comuna la pacientii cu obstructie cronica a cailor aeriene si contribuie la travaliul respirator si la dispnee. Hiperinflatia contribuie in plus la disconfortul asociat cu obstructia cronica aeriana prin aplatizarea diafragmului si afectarea sa mecanica datorita relatiei lungime-tensiune, unghiului de insertie a diafragmei pe ultimele coaste si legii Laplace. Distributia defectuoasa a aerului inspirat si a debitului sanguin exista intotdeauna intr-o anumita masura. Cand neconcordanta este severa, alterarea schimburilor de gaze se reflecta in modificarile gazelor sanguine arteriale. Exista zone din plamani cu scaderea perfuziei, fata de ventilatie, care accentueaza reducerea raportului ventilatiei, care este Vd/Vt, modulul 250. in conditiile unei productii normale de repaus a CO2, ventilatia efectiva alveolara, asa cum se reflecta prin PCO2 arterial, poate fi excesiva, normala sau insuficienta, in functie de relatia dintre volumul total intr-un minut si reducerea raportului ventilatiei. Contributia neta a regiunilor in care perfuzia depaseste ventilatia se poate decela fie prin estimare, fie prin masurarea diferentei de O2 alveolo-arte-riala (Pao - Pao , modulul 250). in bronsita cronica si in emfizem, exista, in diverse grade, ventilatie si perfuzie ineficiente.
Manifestarile clinice depind in mare masura de raspunsul ventilator al plamanului la functia alterata. Anumiti pacienti, cu pretul unui efort extrem de respiratie si al
dispneei cronice, pot mentine un volum doar usor crescut, care confera un nivel normal sau scazut al Pco2 arterial, in ciuda Vd/Vt crescut si Po arterial relativ crescuta si in ciuda diferentei mari Pao - Pao . Alti pacienti, care depun un efort respirator de mai mica amplitudine si au dispnee mai redusa, mentin un volum normal sau numai usor crescut, cu pretul unei PCo2 arteriale marite si a Po arteriale mult scazute.
Factorii de care depind diferentele de raspuns de la un pacient la altul au fost studiati si analizati ani la rand. Dole de pana acum arata ca acei pacienti care mentin o Pco arteriala normala sau scazuta sunt cei la care amplitudinea ventilatiei este crescuta fata de valorile gazelor sanguine, iar cei care mentin cronic PCo2 arteriala crescuta si Po2 scazuta au o amplitudine ventilatorie redusa in relatie cu valorile mult modificate ale gazelor lor sanguine. Nu este insa sigur daca diferentele indiduale se datoreaza variatiei sensibilitatilor chemoreceptorilor centrali sau periferici sau medierii prin alte cai aferente. Probabil ca o importanta imediata mai mare o are faptul ca pacientii la care predomina emfizemul au un raspuns normal sau chiar exagerat atat la hipercapnie, cat si la efort, in timp ce pacientii cu predominante bronsitice au un raspuns mai putin bun la amandoua, in ciuda gradului similar de obstructie decelat la spirometrie.
Disfunctiile circulatiei pulmonare sunt legate nu numai de distributia regionala a debitului sanguin, dar si de relatia anormala presiune-debit. Exista adesea
hipertensiune pulmonara, de la usoara pana la severa, de repaus, care creste disproportionat de mult fata de cresterea debitului cardiac in timpul efortului. Reducerea suprafetei totale de sectiune a patului vascular pulmonar poate fi atribuita modificarilor anatomice si constrictiei musculaturii netede vasculare in arterele si arteriolele pulmonare, precum si distractiei septurilor alveolare, cu pierderea capilarelor. Numai in situatii rare, pierderea capilarelor poate duce singura la hipertensiune pulmonara severa, cu
cord pulmonar, si numai ca fenomen terminal (modulul 238). De mai mare importanta este constrictia vaselor pulmonare ca raspuns la hipoxia alveolara. Constrictia este reversibila la cresterea PO2 alveolara consecutiv terapiei. Exista un sinergism intre hipoxie si acidoza, care capata importanta in timpul episoadelor de insuficienta respiratorie acuta sau cronica. Hipoxia cronica duce nu numai la vasoconstrictie pulmonara, dar si la eritrocitoza secundara. Ulterior, desi nedemonstrata ca fiind un factor semnificativ care contribuie la hipertensiune pulmonara, ar putea aduce totusi o suprasarcina reologica nefavorabila. Asa cum s-a discutat in modulul 238, supraincarcarea cronica a ventriculului drept conduce la hipertrofie si, in asociere cu alterarea gazelor sanguine, in final la insuficienta.
CORELATII CLINICO-FUNCTIONALE Dispneea si alterarea capacitatii de munca sunt caracteristice numai in obstructia severa sau moderat-severa a cailor respiratorii. Exista o variatie considerabila in randul pacientilor, iar cei la care predomina emfizeinul prezinta dispnee si reducerea mai accentuata a capacitatii fizice, cu un grad mai mic de obstructie decat la cei la care predomina bronsita cronica. Majoritatea pacientilor asociaza ambele disfunctii, prezinta dispnee de efort cand VEMS scade sub 50% din valoarea prezisa, sau dispnee de repaus, cand VEMS scade la 25% din valoarea prezisa. In afara dispneei de repaus, apare si retentia de CO2 si cord pulmonar atunci cand VEMS scade sub 25% din cel prezis. Totusi, pacientii cu predominanta bronsitei au de obicei retentie de dioxid de carbon si cord pulmonar, cu VEMS peste 25% din normal, in contrast cu pacientii cu predominanta emfizemului, la care VEMS scade mult sub acest nivel, inaintea aparitiei retentiei de CO2 si a cordului pulmonar. In cursul unei infectii respiratorii, alterarea minora a gradului obstructiei poate determina o alterare pronuntata a schimburilor gazoase si a simptomatologiei. Astfel, succesele mici terapeutice sunt de importanta mare.
In general, cu cat obstructia este mai severa, cu atat prognosticul este mai prost. In ciuda relatiei generale, 20 pana la 30% din pacientii cu obstructie severa si retentie de CO2 vor supraetui peste 5 ani.
