Sistemul renina-angiotenesina-aldosteron (SRAA) detine un rol central in fiziopatologia cardiovasculara. Cu toate acestea, componentele sistemului renina-angiotensina nu sunt pe deplin cunoscute nici la ora actuala, chiar daca renina a fost descoperita inca de acum 100 de ani.
Angiotensinele sunt peptide care deriva dintr-un pre-hormon, angiotensinogenul (AGT). Sinteza AGT, precursor important al sistemului renina-angiotensina-aldosteron, este codificata de o gena localizata pe cromozomul Iq42-q43, prezenta in tubul proximal renal [1]. AGT contine 453 aminoacizi. El prezinta 2 locusuri pentru glico-lizarea unor aminoacizi (ASN-X SER/THR-X in pozitia 295 si 319), care are loc in ficat. Aceasta forma glicolizata a AGT are rol in formarea sub actiunea reninei a angiotensinei I. Nivelul plasmatic al angiotensinogenului variaza in mod semnificativ in functie de geno-tip: este de 20 de ori mai crescut la homozigotii 235T decat la cei 235M. Variatia genelor alele din componenta sistemului renina-angiotensina-aldosteron poate fi raspunzatoare de aparitia HTA [1, 2].
Corelatia pozitiva dintre angiotensinogenul plasmatic si HTA a fost dovedita prin studii care au demonstrat interrelatia dintre ADN-ul din sau de langa locusul angiotensinogenului si nivelul TA [3]. Aceste date sunt sustinute in parte si de NHLBI Family Heart Study publicat in 1997 [4]. '
Angiotensina I (AG I), un pre-hormon inactiv, se formeaza in ficat, derivand din angiotensinogen, sub actiunea reninei. Exista insa si alte enzime nonreninice care pot determina eliberarea de AG I: catepsina D, pepsina, alte aspartil peptidaze, precum si enzime renin-like [5-7]. AG I, la randul sau, sub actiunea enzimei de conversie (EC), se transforma intr-un hormon activ de tip octopeptidic -angiotensina II (AG II). Enzima de conversie (EC) este o preteaza cu doua grupari de zinc, dintre care doar una participa, printr-o inalta afinitate a locusurilor de la nivelul moleculei sale, la legatura cu angiotensina IT sau cu inhibitorii enzimei de conversie (IECA) [5]. Dar si alte proteaze serice, respectiv tonina, cathepsina G, tripsina, kalikreina, pot determina eliberarea angiotensinei II (AG II) direct din AGT [8].
Angiotensina II (AG II) este unul din stimulii productiei de aldosteron, intervenind astfel in retentia de sodiu si in eliminarea de potasiu.
AG 11 farizeaza eliberarea norepinefrinei din terminatiile neuronale adrcnergice si astfel creste tonusul adrenergic prin activare centrala si prin facilitarea transmisiei ganglionare. De asemenea, AG II amplifica vasoconstrictia indusa de stimularea a, receptorilor [9].
AG II determina eliberarea de endotelina de la nivelul endote-liilor in conditii patologice, substanta cu un rol important in producerea vasoconstrictiei si remodelarii musculare vasculare TIO, 11].
De asemenea are rol in cresterea celulelor miocardice care consta in hipertrofie miocitara si in proliferare fibroblastica, cu alterarea concomitenta a matrixului extracelular.
Enzima de conversie are rol si in inhibarea eliberarii de bradikinina care detine importante actiuni vasodilatatoare [11, 12].
Principalele efecte ale AG II pot fi sintetizate astfel [12, 13]:
» Efecte vasculare:
-vasoconstrictie;
-stimularea eliberarii de noradrenalina, aldosteron, vasopresina si endotelina.
» Efecte asupra cordului:
-efect cronotrop si inotrop pozitiv; -vasoconstrictie coronariana.
» Stimularea eliberarii de aldosteron si adrenalina de la nivelul glandelor suprarenale
» Efecte asupra creierului:
-eliberare de vasopresina, substanta P, LHRH (hormon
luteinizant) si ACTH (hormon adrenocorticotrop); -stimularea centrului setei; -cresterea activitatii simpatice.
» Efecte asupra rinichilor:
-vasoconstrictie mai ales la nivelul arterelor eferente;
-contractia celulelor mezangiale;
-cresterea reabsorbtiei de sodiu la nivelul tubului
proximal; -cresterea excretiei de potasiu la nivelul nefronului distal; -scaderea eliberarii de renina.
» Efecte asupra sistemului ners simpatic:
-stimularea neurotransmisiei noradrenergice periferice; -eliberarea de catecolamine de la nivelul suprarenalelor.
» Stimularea adeziunii si agregarii trombocitare
» Efecte la nivelul celulelor endoteliale:
-inactivarea oxidului nitric, prin inhibarea sintetazei
oxidului nitric; -stimularea receptorilor oxLDL (LOX-l) de la nivel endotelial.
» Stimularea eliberarii de PAI-l si PAI-2
» Efecte asupra mecanismelor inflamatiei:
-activarea si stimularea migrarii macrofagelor; -stimularea eliberarii celulelor de adeziune moleculareImplicate in inflamatie, a proteinelor cu rol in cheme-
tactism si a interleukinei 6.
» Efecte trofice:
-hipertrofia celulelor miocitare;
-stimularea migrarii, proliferarii si hipertrofiei celulelor musculare netede miocitare;
-stimularea proto-oncogenelor (fos, myc, jun) si a pro-teinkinazei care activeaza mitogeneza (MAPKs);
-cresterea productiei factorilor de crestere: PDGF (factor de crestere plachetar), bFGF (factor de crestere fibro-blastic bazai), IGF-l (factor de crestere insulinic like), TGFpM (factorul {3 de transformare a cresterii);
-cresterea sintezei proteinelor matriceale extracelulare (fibronectina, colagen de tip I si UI, laminina-fBl si |32) si metaloproteinaza. » Efecte aterogene
-prin stimularea NADH/NADPH oxidazei, a productiei de anioni superoxidici si a peroxidarii lipidice. Se pare insa ca in anumite conditii intervin mecanisme contra-reglatoare care tind sa diminueze efectele negative ale AG II.
Un rol central in declansarea acestor mecanisme il are EC-2, care are o structura oarecum asemanatoare cu EC clasica (42% din structura aminoacizilor terminali este identica la cele doua enzime) (. 1.1.).
EC-2 actioneaza asupra AG 1, transformand-o in AG (1-9) si asupra AG II hidrolizand-o in AG (1-7). Astfel EC-2 are rolul de a scadea nivelul de AG n, acolo unde au loc cresteri si activari ale acestui hormon. Aceasta cnzima este prezenta predominant in inima, rinichi, tractul gastrointestinal si in concentratii mai scazute si in alte organe. EC-2 reprezinta o importanta substanta contrareglatoare a AG n, nu numai datorita hidrolizarii AG II, ci si datorita productiei de AG (1-7) care, prin actiuni asupra unor receptori specifici, determina eliberarea de nitric oxid sintetaza (NOS). De asemenea, AG (1-7) actioneaza si asupra receptorilor AT2 si receptorilor de tip 2 pentru bradikinina (BK2R) [15]. Se pune astfel intrebarea: EC clasica reprezinta oare enzima rea", iar EC-2 enzima buna"? Si aceasta deoarece exista studii care au demonstrat ca dezltarea insuficientei cardiace de exemplu este corelata cu cresterea nivelului de AG (1-7), infuzia de AG (1-7) determinand oprirea progresiei insuficientei cardiace postinfarct miocardic.
Identificarea EC-2 la nivelul celulelor endoteliale din vasele miocardului si la nivelul celulelor musculare netede pledeaza de asemenea pentru rolul ei important in controlul local al vasodilatatiei [14]. De asemenea, faptul ca nivele crescute ale EC-2 au fost identificate si la pacientii cu insuficienta cardiaca de etiologie ischemica sugereaza ca aceasta s-ar elibera in cantitati mari si in conditii de hipoxie miocardica.
Se pare insa ca EC-2 ar interveni si in patogeneza altor afectiuni, cum ar fi sindromul de detresa respiratorie [15]. Astfel Kuba si colaboratorii au demonstrat ca virusul implicat in acest sindrom -SARS-CoV - determina scaderea sintezei EC-2, pe cand blocarea SRAA-CoV amelioreaza insuficienta respiratorie 116]. Totodata cresterea nivelului EC-2 si blocarea receptorilor AT[ la soareci determina protejarea acestora de efectele negative pulmonare induse de aspiratia acida sau de sepsis [15].
Alaturi de AG II s-au descoperit recent si alte peptide de tip angiotensina cum ar fi: angiotensina (2-8) (AG III), angiotensina (3-8) (AG IV) si angiotensina vasodilatatoare (1-7) sau (AG-(I-7)). Toate aceste angiotensine deriva din angiotensina I, sub actiunea unor pro-teaze serice, conform schemei expuse in . 1.2 si 1.3.
Angiotensina III (AG ITI) are actiuni asemanatoare cu cele ale AG II, dar importanta lor este mica, deoarece probabil cuplarea AG n cu receptori specifici si saturarea acestora se produce inaintea generarii de AG IU. Astfel, AG II si AG III au afinitate similara fata de receptorii ATm si AT2, dar AG in are o afinitate mai mica decat AG II pentru receptorii ATiA- Astfel, AG III exercita aceleasi efecte ca si AG II, dar cu o potenta mai mica. in privinta stimularii secretiei de aldosteron, AG 111 are efecte la fel de puternice" sau mai reduse decat AG II [18J. Devynok si colaboratorii au demonstrat, de altfel, ca tesutul din glandele corticosuprarenaliene ale soarecilor are o afinitate mai mare pentru AG IU decat pentru AG n si contine o proportie mai mare de receptori ATib [19].
AG IU poate patrunde in celulele efectoarc, exercitandu-si actiunea fara sa se fixeze in prealabil pe receptorii membranari cunoscuti [20].
Angiotensina IV (AG IV) deriva din AG II, care, sub actiunea unei endopeptidaze endoteliale, este scindata in doi aminoacizi si in AG IV [18].
Legaturile specifice ale AG IV (prezumtivii receptori AT4) se gasesc in numar mare la nivelul creierului, vaselor de sange, celulelor endoteliale, inimii, glandelor corticosuprarenale si rinichilor [21, 22]. Se pare insa ca in situatiile in care creste concentratia AG IV, aceasta va stimula receptorii A1Y constatandu-se ca multe din efectele cardiovasculare ale AG IV sunt inhibate de catre antagonistii receptorilor ATi.
AG IV exercita aproximativ 0,2% din activitatea presoare a AG II si o actiune slaba de stimulare a secretiei de aldosteron [23]. AG IV produce vasoconstrictie la nivelul vaselor renale, mezenterice si pulmonare, efecte care sunt inhibate de catre sartani [24, 25].
Angiotensina (1-7) se formeaza, asa cum aratat mai sus, din angiotensina I sub actiunea EC-2. AG (1-7) are doar 0,028% din activitatea presoare a AG II si nu determina stimularea eliberarii de aldosteron [26]. Cum multe din actiunile AG (1-7) sunt opuse celor ale AG U, se considera ca AG (1-7) este de fapt un "counter regulatory hormone", cu rol in controlul TA. Ea determina reducerea tensiunii arteriale si producerea de substante vasodilatatoare de la nivelul endoteliului (bradikinina, prostaglandine) [27]. Concentratiile mari de AG (1-7) inhiba cnzima de conversie a angiotensinei, potentand astfel efectul bradikininei [28].
S-a constatat ca administrarea de 1ECA sau sartani este insotita de cresterea nivelului plasmatic al AG (1-7), ceea ce potenteaza posibil efectele hipotensoare ale acestor preparate.
Receptorii ATi si ATz- Actiunile AG n se exercita in principal prin stimularea a doua tipuri de receptori: ATi si AT2. Alaturi de acestia s-au descris si alte trei tipuri de receptori a caror rol nu este pe deplin cunoscut: AT3, AT4, AT (1-7) (. 1.3. si 1.4.).
Receptorii ATi sunt responsabili de majoritatea efectelor AG II. Ei se gasesc in special la nivelul creierului, celulelor musculare netede vasculare, inima, plamani, ficat, rinichi, suprarenale, stimularea lor determinand vasoconstrictie, hipertrofie vasculara si miocardica, proliferare celulara, activare neurohorrnonala si apoptoza, productia si eliberarea de radicali liberi de oxigen. Farizarea aparitiei stresului oxidativ va determina inactivarea oxidului nitric, modificari la nivelul oxidarii ADN-ului si proteinelor, lipidelor, stimularea reactiilor redox cu cresterea adeziunii moleculare, activarea citokinelor proinflamatorii, a metaloproteinazei matriceale care joaca un rol extrem de important in initierea si progresia aterosclerozei [29]. La randul lor, receptorii ATi sunt de doua subtipuri: AT]A si AT)B.
Receptorii AT]A sunt implicati probabil in producerea vasocon-strictiei, iar receptorii ATib au rol in reglarea hormonala si in controlul osmozei [30].
Receptorii AT2 se gasesc predominant la nivelul creierului si glandelor suprarenale. Au rol in controlul cresterii si al diferentierii in timpul dezltarii embrionare; ei ar stimula si producerea de kinine si de NO [31, 32, 33]. Receptorii AT2 au si o actiune antiproliferativa, atenuand actiunea AG U de promovare a cresterii celulare si a proliferarii, mediate de catre receptorii AT| [34, 35], antioxidativa, fiind implicati totodata in producerea vasodilatatiei, dar si in apoptoza (. 1.2. si l'.4.).
Receptorii AT3. Deoarece nu au fost identificati receptori specifici pentru AG III si deoarece ambii receptori ai AG II si, in particular, receptorii AT2 recunosc AG III, aparent nu exista un receptor specific AT3. Receptorii AT1 si AT2 servesc si ca receptori AT3.
Receptorii AT4. AG IV, adica fragmentul hexapeptidic C-ter-minal 3-8 al AG n, se leaga de receptori de tip AT4 (186-kDa "integral membrane glycoprotein")- Stimularea lor determina eliberarea de oxid nitric si laminina, precum si scaderea productiei de endotelina, eliberator tisular al metaloproteinazei si PAI-l [36].
Receptorii ATj.7. Sunt receptorii pe care actioneaza AG (1-7), desi in prezent nu exista suficiente do care sa ateste existenta lor. Stimularea lor ar determina eliberarea de bradikinina si oxid nitric, scaderea presiunii arteriale si inhibarea cresterii celulare [36].
Aldosteronul. in ceea ce priveste acest component al sistemului renina-angiotensina-aldosteron, multa vreme el a fost abordat numai prin prisma rolului pe care-l exercita in homeostazia hidroelec-trolitica si in special in mentinerea potasemici prin actiunile sale la nivel renal. Actualmente se stie insa ca aldosteronul exercita si alte efecte importante (. 1.4.). Nivelele serice crescute ale acestui hormon reprezinta un marker de prognostic negativ pentru pacientii cu insuficienta cardiaca. Principalele actiuni ale aldosteronului la nivelul cordului pot fi sintetizate astfel:
» ca si AG II, aldosteronul joaca un rol important in procesul de remodelare a interstitiului miocardic, ambii hormoni fiind implicati in aparitia hipertrofiei ventriculare stangi si a fibrozei interstitiale. Aceste efecte sunt insa dependente de valorile tensiunii arteriale si ale potasemiei.
» cresterea nivelelor plasmatice de aldosteron stimuleaza agregarea plachetara, fiind asociate totodata cu aparitia disfunctiei endoteliale, inflamatiei de la nivel micro vascular si cresterea rigiditatii arteriale [37, 38, 39].
» determina cresterea activitatii metaloproteinazei matriceale prin activarea receptorilor mineralocorticoizi si a proteinkinazei, contribuind si prin acest efect la remodelarea miocardica [40].
» creste productia de radicali liberi de oxigen prin stimularea activitatii NADPH oxidazei la nivelul endoteliului vascular si al cardiomiocitelor, exercitand astfel efecte toxice la nivelul cordului.
Se rbeste in prezent tot mai mult despre activitatea locala, tisulara a sistemului renina-angiotensina.
Astfel, renina este sintetizata si la nivelul glandelor suprarenale, a uterului, celulelor vasculare, miocitelor si chiar al globilor oculari [41]. De asemenea, s-a pus in evidenta si o alta enzima, tonina, care poate transforma AGT in AG I.
AG I a fost decelata la nivelul celulelor pituitare, miocitare, in adventicea vasculara si la nivelul tesutului adipos [41].
AG II libera a fost identificata la nivelul miocitelor, testiculelor, ovarelor, placentei, fiind generata independent de renina plasma-tica [42].
Toti IECA scad nivelul plasmatic al AG n si cresc concentratia AG I in plasma si in tesuturile nonrenale. La nivel cardiac, concentratia AG II nu scade insa considerabil.
Blocantii receptorilor ATi cresc in egala masura atat nivelul plasmatic al AG I si AG II, cat si pe cel tisular. Studiile experimentale efectuate pe soareci au demonstrai insa ca nivelul tisular al AG II este scazut cand nu exista cantitate suficienta de AGT disponibil [43J. Aceste constatari au dus la conceptul ca receptorii AG II au rolul de a proteja" peptidele de a fi meolizate, iar blocarea acestor receptori determina degradarea rapida atat a AG I, cat si a AG 11 [44].
EC se gaseste pe membrana celulelor endoteliale unde are loc sinteza ei [45]. Foarte probabil, sinteza AG II vasculare are loc in spatiul extracelular. EC participa atat la conversia AG I in AG IT circulanta, cat si la formarea locala a AG II. Hipertrofia musculara si cresterea continutului de colagen din vase ar fi rezultatul activarii de catre AG II si catecolamine a protooncogenelor din peretele vascular [46]. AG II induce cresterea nivelului endotelinei I, a ILGF-l, a HB (heparin binding) si a EGF, toti factori promotori ai cresterii celulare [45].
AG II formata local, renal, joaca un rol extrem de important in patogeneza mai multor forme de HTA. De fapt, la nivel renal se regasesc toate componentele sistemului renina-angiotensina, inclusiv receptori de tip ATiA, ATIB, AT2. Exista de asemenea, la nivelul celulelor endoteliale ale microcirculatiei renale si la nivelul membranei celulare a tubilor proximali, cantitati mari de EC, a carei eliberare creste semnificativ in HTA [45].
Receptorii ATi si AT2 de la nivel renal pot suferi un proces de heterodimerizare, ceea ce conduce la diminuarea procesului de stimulare a receptorilor ATi. Astfel, receptorii AT2 r determina inhibarea receptorilor ATi [46].
In sfarsit, SRAA poate fi implicat in anumite forme de malignitate [41].
Se poate concluziona ca activitatea locala a AG n se desfasoara pe mai multe cai: sinteza locala a componentelor SRAA, sinteza unor componente non-SRAA, care r duce in final la formarea de angio-tensina, sinteza unor substante contrareglatoare-EC2 si heierodime-rizarea receptorilor pentru AG II [41].
