Rolul SRAA in patogeneza Fi A - do experimentale
Fibrilatia atriala reprezinta o aritmie foarte frecvent intalnita in prezent si totodata dificil de tratat, mai ales datorita efectelor adverse si ineficientei uneori a medicamentelor antiaritmice. De aceea se cauta noi solutii si noi strategii pentru prevenirea si tratarea acestei afectiuni. Astfel au intrat in discutie si inhibitorii SRAA.
Mecanismele prin care IECA si sartanii ar putea exercita efecte antiaritmice in fibrilatia atriala sunt reprezentate de ameliorarea functiei hemodinamice a VS si reducerea dilatarii atriale, reducerea fibrozei si modularea directa a functiilor canalelor ionice [1]. in . 7.1. s-a incercat o prezentare schematica a acestor mecanisme.
Se poate obser ca, prin actiunile sale, AG FI determina HVS si fibroza miocardica, ceea ce determina relaxarea anormala a VS cu cresterea presiunii end-diastolice. Aceasta la randul sau determina cresterea presiunii in AS cu tendinta de dilatare a acestuia si favorizarea aparitiei fibrilatiei atriale. intinderea fibrelor atriale poate duce la ruptura cordajelor tendinoase ale lvei mitrale, ceea ce poate induce modificari electrofiziologice atriale (scurtarea potentialului de actiune si reducerea curentilor ionici ICaJ,) [2].
Aceste modificari sunt intalnite mai ales in insuficienta cardiaca. De asemenea AG II, prin stimularea receptorilor ATi, favorizeaza sinteza de pVTGF (factorul Pi de crestere tisulara) care duce la fibroza tisulara [3]. Studiile efectuate pe soareci, cu stimularea productiei de p\-TGF, au aratat ca acesta induce fibroza numai la nivelul atriilor si nu si a ventriculilor [4]. Date experimentale animale arata ca in insuficienta cardiaca nivelele de AG II si pVTGF sunt mult mai crescute la nivel atrial decat la nivel ventricular [5]. Experimental, lECA inhiba fibroza si scad durata Fi A [6]. Rolul receptorilor ATi si AT2 in fibrilatia atriala este neclar. Se pare ca stimularea ATi determina actirea unei protein-kinaze cu initierea hipertrofiei ventriculare [7], iar receptorii AT2 ar detine actiuni antiproliferative [8].
Efectele directe ale AG II asupra electrofiziologiei celulare sunt mult controversate. In majoritatea studiilor pe animale s-a demonstrat insa ca AG II determina cresterea curentilor L si T de calciu la nivelul celulelor ventriculare [9]. Astfel, la fel cum blocarea curentilor L si T de calciu (Ioa, Icxr) poate preveni aparitia FiA, inhibarea AG IT prin blocantii sistemului renina-angiotensina ar putea avea aceleasi efecte.
Sartanii ar putea exercita efecte benefice in cadrul remodelarii atriale acute, prin inhibarea repolarizarii curentilor de Kv 1,5 [10, 11].
Rolul IECA in prevenirea fibrilatiei atriale
Primul studiu referitor la efectele IECA la pacientii cu fibrilatie atriala a fost efectuat in 1999 de catre Pedcrsen si colaboratorii, care au studiat efectele trandolaprilului asupra incidentei fibrilatiei atriale la pacienti post IMA, cu disfunctie VS, intre zilele 3-7 de la debutul infarctului [12]. Doar 2,3% dintre pacientii tratati cu IECA au dezvoltat fibrilatie atriala fata de 5,3% din grupul placebo, diferenta semnificati statistic. Incidenta fibrilatiei atriale dupa 2-4 ani a fost de 55%. Mecanismele aduse in discutie de investigatori, prin care trandolaprilul contribuie la prevenirea FiA, au fost scaderea stresului parietal, influentarea tonusului simpatic, ameliorarea evolutiei spre dilatare atriala, in special prin diminuarea intinderii fibrelor atriale si normalizarea lorilor electrolitilor (K+).
Verms si colaboratorii, realizand o retrospecti a trialului SOLVD, au constatat ca, de-a lungul perioadei de urmarire, numai 5,4% dintre pacientii tratati cu enalapril au prezentat fibrilatie atriala, fata de 24% dintre cei placebo [13].
Studiul CTAF-2 (Canadian Trial on Atrial Fibrillation-2) a demonstrat eficacitatea perindoprilului, unul dintre IECA cu o afinitate mare pentru EC tisulara in prevenirea recurentelor cazurilor de fibrilatie atriala [14].In studiul AFFIRM s-a demonstrat ca la pacientii cu insuficienta cardiaca congesti si fibrilatie atriala in antecedente convertita la RS, tratati cu IECA, rata recurentelor este scazuta, 71% dintre bolnavi mentinandu-se in ritm sinusal, fata de 36% din grupul placebo [15].
Exista de asemenea o metaanaliza care a cuprins pacienti hipertensivi, in care s-au at efectele IECA cu cele ale blocan-telor canalelor de calciu, in ceea ce priveste incidenta noilor cazuri de FiA [16]. Acestea au fost semnificativ mai scazute in grupul cu IECA.
Rolul sartanilor in prevenirea FiAIn trialul LIFE s-a constatat ca exista o diferenta semnificati statistic in ceea ce priveste scaderea incidentei FiA la pacientii hipertensivi tratati cu losartan fata de cei tratati cu atenonol [17].
Analiza post hoc a trialului Val-HeFT (Valsartan Heart Failure) a demonstrat ca numai 5,12% dintre pacientii care au beneficiat de
tratament combinat lsartan-lKCA au prezentat fibnlatie atriala pe parcursul urmaririi [18].
Madrid si colaboratorii au investigat rolul irbesartanului in mentinerea ritmului sinusal la pacientii care s-au aflat in fibnlatie atriala persistenta [19]. Ei au fost impartiti in doua grupe: grupului 1 i s-a administrat 400 mg amiodarona, iar grupului 2, 150-300 mg irbesartan + amiodarona. Dupa 3 luni de tratament, 84,79% din pacientii grupului 2 au ramas in ritm sinusal, fata de 63,16% din cei care au facut parte din grupul 2.
De asemenea, candesartanul a determinat in trialul CHARM, aparitia la numai 5,55% din pacientii cu fibrilatie atriala nou diagnosticati fata de grupul placebo, unde procentul a fost de 6,74%, diferenta semnificati statistic [20]. Incidenta fibrilatiei atrialc in cele trei componente ale trialului a fost urmatoarea: CHARM-Alternative 6,6% vs 9,3% in grupul placebo; CHARM-Added 7,9% vs 9,1% si in CHARM-Preserved - 5,3% vs 5,3%.
Se asteapta rezultatele trialurilor ACTIVE efectuat cu irbesartan vs placebo si ANTIPAF (Angiotensin II Receptor Blocker in Paroxysmal Atrial Fibrillation Trial) efectuat cu olmesartan, la pacienti cu fibrilatie atriala paroxistica [21].
Intr-o metaanaliza recenta care a cuprins 9 trialuri efectuate cu IECA sau sartani la pacienti hipertensivi (CAPP-capropril, STOP-2-enalapril/lisinopril, LIFE-losartan, VALUE-lsartan), postIMA (GISSI-3-lisinopril, TRACE-trandolapril) si cu ICC (Val-HeFT-lsar-tan, SOLVD-enalapril, CHARM-candesartan) s-a analizat incidenta fibrilatiei atriale dupa aceste tratamente [21]. Din totalul de 72 469 de bolnavi, 3738 au dezvoltat FiA, in decursul a 3,4 ani de urmarire [22]. La pacienti cu IC, IECA si sartanii au scazut semnificativ riscul de aparitie a fibrilatiei atriale cu 43%.
in subgrupurile cu HTA si postIMA nu au existat diferente semnificative statistic. Spre deosebire de rezultatele altor trialuri din aceasta metaanaliza, reiese ca numai IECA exercita efecte protectoare [22].
Pe de alta parte, o alta metaanaliza a 11 trialuri cu IECA si sartani, cuprinzand 56 308 pacienti, a aratat ca acestia au redus rata de aparitie a librilatiei atriale cu 28%. Ambele clase au produs o reducere similara a acestei aritmii: IECA - 28%, iar sartanii - 29%. Reducerea a fost mult mai evidenta la pacienti cu disfunctie VS sau HVS, la care rata de reducere a fibrilatiei atriale a fost de 63% [23].
Reamintim ca se asteapta rezultatele trialului ONTARGET, in care telmisartanul fi at cu ramiprilul si in ceea ce priveste incidenta fibrilatiei atriale nou aparute [24].
In concluzie, administrarea de IKCA si sartani ofera o actiune protectoare impotri aparitiei fibrilatiei atriale, mai ales la pacienti cu HTA si HVS, postIMA cu disfunctie de VS si cu IC congesti, determinand regresia remodelarii atriale si ventriculare, normalizarea perioadei refractare efective si a ratei fiziologice de adaptare (. 7.2.). Totodata, polimorfismul genetic al sistemului renina-angio-tensina a fost asociat cu cresterea incidentei Fi A non-familiale, in aceste cazuri IECA si sartanii reprezentand medicatia de electie [25].
Antialdosteronicele si FiA
Exista do experimentale ca eliberarea de aldosteron poate contribui la aparitia fibrilatiei atriale. in primul rand cresterea presiunii intraventriculare in diferite conditii (si in special postinfarct miocardic) determina actirea SRAA, cu dilatarea atriilor.
Desi sursa principala de aldosteron e reprezentata de cortexul renal, exista do asupra producerii aldosteronului si la nivel cardiac [27]. Acesta favorizeaza stimularea fibrozei miocardice, dar poate produce totodata si modificari electrofiziologice directe [28]. In cursul fibrilatiei atriale, creste secretia de aldosteron, pentru ca odata cu revenirea la ritm sinusal, nivelul acestuia sa se normalizeze [29]. Pacientii cu hiperaldosteronism primar au un risc de 12 ori mai mare pentru aparitia FiA [30]. in insuficienta cardiaca congesti, eliberarea de AG TI determina stimularea secretiei de aldosteron cu fibroza atriala, ambele substante contribuind la aparitia fibrilatiei atriale.Intr-un studiu experimental efectuat pe sobolani cu IMA, carora li s-au administrat timp de o luna lisinopril, spironolactona sau atenolol in monoterapie sau in combinatie, Milliez si colaboratorii au demonstrat ca spironolactona reduce fibroza atriala aparuta in cadrul insuficientei cardiace cronice [29]. Mecanismele posibil implicate ar fi eliberarea de aldosteron in cadrul ICC care determina stimularea receptorilor mineralcorticoizi prezenti atat in miocite, cat si in fibro-blasti. Aceste efecte sunt contracarate de spironolactona, care are nu numai efecte antifibrotice, dar, fiind si un diuretic, determina si scaderea presarcinii de la nivel atrial.
Efectul antifibrotic al spirono-lactonei a fost asociat cu scaderea duratei undelor P, existand corelatii bine silite intre severitatea si riscul de fibrilatie atriala si durata undelor P [31, 32]. Totodata modificarile ncurohormonale din ICC pot contribui la aparitia biperexciilitatii atriale. Acumularea de cGMP in miocitele atriale ale sobolanilor cu ICC poate contribui la aparitia unor modificari la nivelul curentilor de calciu, cu aparitia unei exciilitati celulare anormale [33]. Cresterea schimbului calciu-sodiu obserta in insuficienta cardiaca poate determina de asemenea efecte antiaritmice.
In studiul RALES, pacientii randomizati cu spironolactona au prezentat o reducere semnificati a cantitatii de procolagen I si III ativ cu placebo [34]. A existat totodata o reducere semnificati a mortii subite cardiace, sugerand ca actiunile antifibrotice ale spironolactonei pot contribui la scaderea riscului de aparitie a aritmiilor cardiace.
