Studiile experimentale efectuate in vitro si pe modele animale sau umane au demonstrat existenta unei posibile relatii intre SRAA si rezistenta la insulina. Astfel, se pare ca AG II poate influenta in sens negativ" meolismul glucidic prin actiuni asupra mecanismelor de producere a insulinei, asupra fluxului sanguin tisular, a stresului oxi-dativ, a activitatii simpatice si adipogenezei [1-4].
AG II exercita efecte care duc la o hipoperfuzie a musculaturii scheletice, dar si a celulelor {3 pancreatice. Pe de alta parte, este binecunoscut faptul ca exista o activitate locala a sistemului renina-an-giotensina, inclusiv la nilul pancreasului, celulele p beneficiind de receptori ATi si AT2 pentru AG II, precum si de gene proreninice. Activarea acestora poate determina deteriorarea si chiar distrugerea celulelor p pancreatice, cu evolutie spre DZ [5,6].
Prin actiunile lor, IECA determina imbunatatirea sensibilitatii insulinice, dar si scaderea riscului de aparitie a diabetului zaharat tip II. Cresterea nilelor de BK sub actiunea IECA determina eliberarea de oxid nitric si totodata de transportator de GLUT4 pentru glucoza, cu influentarea inclusiv a mecanismelor de eliberare de insulina.
Cresterea eliberarii de insulina se realizeaza si prin antagonizarea de catre IECA a efectelor AG n de hipoperfuzie musculara scheletala si celulara p" pancreatica [7]. De asemenea, se realizeaza o diminuare a fibrozei pancreatice, cu cresterea numarului de celule p, mecanismele implicate fiind probabil scaderea stresului oxidativ, a apoptozei si dezactivarea cailor profibrotice [8].
Efectele benefice ale IECA la pacienti cu diabet zaharat au fost demonstrate si prin numeroase trialuri.In studiul HOPE, 38% din pacienti au prezentai diabet zaharat. Ei au fost ulterior inclusi in substudiul M1CRO-HOPE [9]. Administrarea ramiprilului a fost insotita de o scadere semnificativa a ratei de aparitie a infarctului miocardic, cardiopatiei ischemice si mortalitatii cardiovasculare ativ cu placebo. De asemenea, s-a inregistrat si o scadere semnificativa a complicatiilor microvasculare a diabetului zaharat - nefropatia, numarul de dialize si interntiile pentru rctinopatie [9].
Totodata, in trialuri in care s-au utilizat inhibitori ai SRAA pentru alta patologie decat diabetul zaharat, s-a constatat o scadere a incidentei diabetului zaharat.
Astfel, intr-o mctaanaliza recenta a 13 studii s-au analizat 93 451 de pacienti tratati cu IECA (CAPP-captopril, ALLHAT-lisinopril, SOLVD-enalapril, ANBP-2-enalapril, PEACE-trandolapril, ASCOT-BPLA-perindopril, STOP-2-enalapril, HOPE-ramipril) si sartani (LIFE-losartan, CHARM, SCOPE si ALPINE-candesartan, VALUE-valsartan) [10]. Endpoint-ul principal a fost reprezentat de numarul de cazuri de diabet zaharat nou aparute. Per ansamblu, s-a constatat o reducere cu 26% a ratei de aparitie a diabetului zaharat tip II nou diagnosticat. Diabetul zaharat a aparut la 7,1% dintre pacientii tratati cu IECA sau sartani ativ cu 9% la pacientii placebo sau tratati cu alti agenti medicamentosi, diferenta semnificativa statistic. Numarul de pacienti care trebuie tratati timp de 4,8 ani pentru a preni aparitia unui caz de diabet zaharat a fost de 46. In cazul pacientilor hipertensivi s-a obtinut o reducere cu 27% a riscului de aparitie a diabetului zaharat tip II; 7,1% din pacientii tratati cu inhibitori ai sistemului RAA au dezvoltat diabet zaharat, fata de 9% care nu au beneficiat de aceasta terapie, diferenta semnificativa statistic. La pacientii cu boli vasculare sau cu disfunctie VS, rata de reducere a diabetului zaharat tip 11 a fost de 33%, numai ia 6,7% dintre pacienri aparand diabet zaharat, fata de 8,5% care nu au avut un tratament IECA sau antagonisti ai receptorilor ATt ai AG IT, diferenta de asemenea semnificativa statistic.
In ceea ce priste diferenta dintre rezultatele obtinute cu IECA vs sartani, acestea au fost: in primul grup, 6,5% din pacienti au prezentat diabet zaharat, fata de 8,4% cu placebo sau alte terapii; in grupul cu sartani, procentele au fost 8,2% vs 10,5%, diferentele fiind semnificati statistic. De fapt, in cele 8 trialuri cu IECA reducerea ratei de aparitie a diabetului zaharat a fost de 28%, iar in cele 5 trialuri cu sartani reducerea a fost de 27%. Rezultatele nu au fost influentate de sex sau varsta.
Nefropatia diabetica
AG II creste presiunea intraglomerulara si favorizeaza totodata aparitia glomerulosclerozei. IECA, prin blocarea EC, deci anihilarea efectelor AG II, determina reducerea proteinuriei si albuminuriei, mult mai mult decat alte clase de medicamente antihipertensi.
In acest sens, au existat de asemenea numeroase studii care au demonstrat ca utilizarea IECA scade riscul de progresie a microalbu-minuriei spre albuminurie la pacientii cu diabet zaharat tip I [11, 12J. Efectul a fost confirmat si intr-un trial efectuat cu captopril, care s-a dodit a aa importante efecte renoprotectoare la pacientii cu diabet zaharat tip I [13].
In trialurile FACET (Fosinopril vs Amlodipine Cardiovascular Ents Trial) si ABCD (Appropiate Blood Pressure Control in Dia-betes) s-au randomizat pacienti cu diabet zaharat care au primit un IECA sau un blocant de calciu, obtinandu-se o scadere semnificativa a enimentelor cardiovasculare [14, 15].
Ravid si colaboratorii au evaluat eficienta terapiei cu enalapril la pacientii normotensivi cu diabet zaharat tip II, care au fost urmariti timp de 5 ani. S-a constatat ca, fata de placebo, a avut loc o scadere semnificativa a albuminuriei, independent de valorile TA [16].
Asa cum am subliniat mai sus, administrarea de IECA are un efect benefic si asupra progresiei retinopatiei diabetice, o alta complicatie a diabetului zaharat. Lisinoprilul a determinat la pacientii normotensivi cu diabet zaharat tip II oprirea progresiei retinopatiei, iar perindoprilul a ameliorat fluxul sanguin de la nilul retinei [17, 18].
Administrarea de trandolapril la pacienti normotensivi cu diabet zaharat tip I sau II, timp de 12 luni a imbunatatit conducerea la nilul fibrelor nervoase, demonstrand rolul benefic al IECA si in neuropatia diabetica [19].
IECA sunt recomandati de catre ghidul ESC si EASD de diabet zaharat, prediabet si boli cardiovasculare la pacienti diabetici, in urmatoarele afectiuni cardiovasculare [20]:
a- pacientii hipertensivi in general pentru scaderea valorilor tensionale (< 130/80 mmHg);
a- pacientii hipertensivi cu microalbuminurie, cu diabet zaharat tip I sau tip II, pentru prenirea complicatiilor micro si macrovasculare;
» pacientii cu cardiopatie ischemica, pentru reducerea riscului de aparitie a enimentelor cardiovasculare;
a- ca prima linie de tratament la pacientii cu insuficienta cardiaca sau cu disfunctie de VS cu sau fara simptomatologie de ICC.
Statement-ul AHA/ADA de prentie primara a bolilor cardiovasculare recomanda ca obligatorie administrarea IECA sau a sarta-nilor la toti pacientii hipertensivi [21].
Ghidul ESC de Prentie a bolilor cardiovasculare recomanda ca IECA sa fie administrati tuturor pacientilor cu nefropatie diabetica [22].
Sartanii si diabetul zaharat
Mecanismele prin care sartanii previn aparitia DZ n sunt sintetizate in elul 6.1.
Tabelul 6.1. Mecanismele prin care sartanii sunt implicati in prenirea aparitiei DZ II
Efecte asupra secretiei de insulina:
Ameliorarea eliberarii de insulina;
Ameliorarea fluxului vascular la nilul celulelor pancreatice.
Efecte asupra mecanismelor de actiune ale insulinei:
Ameliorarea fluxului sanguin de la nilul muschilor scheletali; Scaderea activitatii simpatice;
Cresterea nilului plasmatic al transportorului GLUT-4 (prin trans-locare de la nil membranar);
Reducerea nilelor plasmatice de acizi grasi liberi, cresterea nilelor plasmatice de adiponectina cu stimularea formarii ei; Stimularea PPARy (paroxisme proliferator - activated receptor y); Modularea compozitiei fibrelor musculare.
In afara de efectele enumerate in submodulul destinat IECA, efecte care rezulta din anihilarea actiunilor AG II, unii blocanti ai receptorilor AT| amelioreaza meolismul glucidic si lipidic si prin actiuni de activare a PPARy. Exista chiar autori care sustin ca efectele AG II asupra mecanismelor de eliberare a insulinei nu sunt mediate prin intermediul receptorilor ATi si AT2, ci exista un alt tip de receptori implicati in aceste mecanisme [23, 24].
In studiul LIFE, incidenta cazurilor de diabet zaharat tip II nou aparut a fost mult mai scazuta in grupul tratat cu losartan decat in grupul cu atenolol, sugerand existenta unor potentiale efecte antidia-betice ale sartanilor [25]. Limitele studiului ar fi desigur ca nu a existat grup placebo si ca se cunoaste oricum faptul ca P-blocantele pot determina cresterea nilului glicemiei. Dar si in trialul VALUE se obtin aceleasi rezultate: incidenta semnificativ statistic scazuta a numarului de cazuri de diabet nou aparut la pacientii tratati cu valsartan fata de cei tratati cu amlodipina, un blocant de calciu neutru meolic [26]. Se asteapta rezultatele trialului NAVIGATOR, in care valsartanul este at cu un agent antidiabetic-nateglidina [27].
Trialurile CIIARM-Prescrd, CHARM-Altemati, CHARM-Added si SCOPE efectuate cu candesartan au cuprins si un grup placebo. Daca in CHARM-Preserd incidenta diabetului zaharat tip II a fost semnificativ mai scazuta decat in grupul de control, aceste diferente nu s-au mai inregistrat in restul studiilor in care s-a utilizat candesartan [28-31].
De asemenea, in studiile ALPINE si CROSS s-au instigat in mod special efectele candesartanului asupra meolismului glucidic si lipidic [32, 33], neobtinandu-se modificari ale nilului insulinei, glucozei si trigliceridelor. Astfel, s-a concluzionat ca acest sartan este neutru din punct de dere meolic. Dar se pare ca efectele meolice ale sartanilor in general sunt diferite, datorita probabil structurii lor chimice diferite. De exemplu, telmisartanul nu este un derivat de tetrazol bifenil ca si ceilalti antagonisti ai receptorilor ATi, avand un singur grup de acid carboxilic. Doar eprosartanul mai are o structura oarecum similara. De aceea, ambii sartani beneficiaza de o solubi-litate lipidica crescuta [34]. Telmisartanul este insa si un agonist partial al PPARy (paroxisme proliferator - activated receptor 7). Acesti receptori se gasesc la nilul tesuturilor adipoase, al celulelor musculare netede, celulelor endoteliale si monocitelor.
Stimularea lor determina: ameliorarea rezistentei la insulina, scaderea nilelor de acizi grasi si trigliceride, cresterea transportului colesterolului si a nilului de HDL, ameliorarea inflamatiei si a stresului oxidativ, scaderea valorilor tensionale, scaderea proliferarii si migrarii celulelor musculare netede vasculare (. 6.1.)- Activarea PPARy se realizeaza la doze terapeutice acti de teimisartan.
Se pare ca si alti sartani ar detine astfel de proprietati, insa numai in doze crescute (. 6.2.) [35].
Oricum, actiunile de activare a PPARy se realizeaza independent de blocarea receptorilor ATi si, lucru important de subliniat, chiar la nilul celulelor care nu contin receptori pentru AG n [34]. Spre deosebire de tiazolidindione, telmisartanul este un modulator selectiv al PPARy. in timp ce primele amelioreaza senzitivitatea insu-linica, imbunatatesc meolismul lipidic si glucidic la pacientii cu diabet zaharat tip II, stimuland totodata si adipogenoza, ceea ce determina cresterea in greutate a pacientilor, administrarea telmisar-tanului nu este insotita de acest efect [36]. Studii pe animale au aratat ca si Iosartanul are acest efect de crestere in greutate [37].
Rezultatele cele mai elocnte se vor obtine insa in anul 2008, cand se vor publica studiile ONTARGET, unde au existat trei grupe de pacienti cu risc cardiovascular crescut: tratati cu teimisartan, cu ramipril sau in combinatie, respectiv TRANSCEND in care au fost inclusi bolnavii care nu au tolerat ramiprilul si carora li s-a administrat teimisartan [38].
Nefropatia diabetica
Exista numeroase do clinice ca sartanii contribuie la prenirea aparitiei si ameliorarea nefropatiei diabetice. in studiul RENAAL, administrarea de losartan pacientilor cu diabet zaharat tip n, a determinat o reducere semnificativa, fata de placebo, a creatini-nemiei serice, a numarului de cazuri de insuficienta renala terminala, precum si a mortalitatii [39]. De asemenea, efectele renoprotectoare ale unui alt sartan, irbesartanul, au fost evaluate in studiul IDNT [40]. Acesta a determinat la pacientii cu diabet zaharat tip 11 o scadere semnificativa a cazurilor in care a avut loc o dublare a valorii creatininei, a cazurilor de insuficienta renala terminala si a ratei de progresie a nefropatiei diabetice, in atie cu amlodipina si cu grupul placebo.
Totodata, Praving si colaboratorii, randomizand 590 de pacienti cu diabet zaharat tip II, HTA si microalbuminurie, cu irbesartan sau placcbo, au constatat ca dupa 1 an de tratament, sar-tanul a determinat o reducere semnificativa statistic fata de placebo a riscului de aparitie a nefropatiei [41].
Trialurile IRMA U si MARVAL au randomizat pacientii cu diabet zaharat tip II, microalbuminurie si creatininemie normala, cu irbesartan vs placebo, respectiv valsartan vs amlodipina. in ambele studii s-a demonstrat ca cei doi sartani determina o reducere semnificativa a riscului de aparitie a proteinuriei [42,43].
In elul 6.2. sunt cuprinse principalele trialuri efectuate cu sartani in DZ.
Numele trialului Caracteristicile pacientilor Medica tia utilizata Medicamentul cu care s-a at Obiecti
progresia
VrVALDI DZII DZ 11, nefropatie telmisartan valsartan nefropatiei diabetice
1NNOVATION diabetica telmisartan placebo progresia
incipienta nefropatiei
NAVIGATOR, Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research; ONTARGET, Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial; TRANSCEND, Telmisartan Randomized Assessraent Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease; ROADMAP, Randoraize D Olmesartan and Diabetes Micro Albuminuria Prention; DIRECT, Diabetic Retinopathy Candesartan Trials; INNOVATION, Instigation on Type O Diabetes Nephropathy Study; HOPE, Ileart Outcome Prention Evaluation.
Retinopatia diabetica
Trialul DIRECT efectuat cu candesartan va evalua influentele acestuia asupra prenirii incidentei DZ tip I, precum si asupra prenirii aparitiei retinopatiei diabetice in ambele tipuri de DZ [45, 46]. Studiul cuprinde 4500 de pacienti normoteiisivi sau cu HTA controlata medicamentos.
Sartanii sunt recomandati de catre Ghidul ESC si EASD de diabet zaharat, prediabet si boli cardiovasculare, la pacientii diabetici in urmatoarele afectiuni cardiovasculare [20]:
a- pacientii hipertensivi in general, pentru scaderea valorilor tensionale (< 130/80 rnmHg);
a- pacientii hipertensivi cu microalbuminurie, cu diabet zaharat tip I sau II, pentru prenirea complicatiilor micro si macrovasculare;
» pacientii cu insuficienta cardiaca ca alternativa a IECA sau in combinatie cu IECA. Statement-ul AHA/ADA, de prentie primara a bolilor cardiovasculare la pacientii diabetici, subliniaza ca obligatorie administrarea de IECA sau sartani la toti pacientii hipertensivi diabetici, cu monitorizarea desigur a functiei renale si a potasemiei in primele 3 luni, iar apoi la 6 luni de tratament [21].
Ghidul ESC recomanda blocantii receptorilor ATi tuturor pacientilor cu nefropatie diabetica care nu tolereaza IECA [22].
Antialdosteronicele sunt recomandate la pacientii diabetici cu insuficienta cardiaca sera, ca terapie aditionala la cea cuprinzand IECA, P-blocante si diuretice tiazidice (20].
