Mecanismele posibile prin care SRAA este implicat in patogeneza ischemiei miocardice sunt:
» Modificari genetice de la nivelul sistemului RAA, in special de la nivelul enzimei de conversie. Astfel s-a descris mutatia genetica insertie/deletie (I/D), rezultand genotipurile DD, ID sau n. Genotipul DD determina nivele crescute ale EC, fiind asociat cu cresterea riscului pentru CI si IMA [1]. Exista do ca genotipul ID influenteaza activitatea musculaturii netede vasculare si tromboza coronariana, ambele implicate in patogeneza IMA. Astfel, prezenta acestui tip de genotip determina aparitia spasmului coronarian, favorizeaza eliberarea de PAI-l, crescand agregarea plachetara [2].
Pentru a se putea formula teorii mai convingatoare asupra interrelatiei polimorfism genetic al EC - cardiopatie ischemica, se asteapta rezultatele unui subsludiu PERGENE, al trialului EUROPA, in care a fost analizat ADN-ul a 12 000 de pacienti [2].
» Actiuni hemodinamice prin care AG II produce vasoconstrictie coronariana si are totodata efecte inotrope pozitive.
» Actiuni neuroendocrine prin care AG II determina eliberarea de noradrenalina prin stimulare simpatica.
» Actiuni proaterogene.
EC a fost izolata de la nivelul celulelor musculare netede si a macrofagelor din componenta placilor aterosclerotice [3].
Activarea receptorilor AT] de catre AG II determina eliberarea de radicali liberi de oxigen, cu aparitia stresului oxidatisi disfunc-tiei endoteliale, favorizand aparitia aterosclerozei. Mai mult chiar, se
pare ca hipercolesterolemia este asociata cu stimularea acestor receptori, adica cresterea nivelului colesterolemiei ar determina expresia receptorilor AT,, acest mecanism putand explica posibila legatura dintre HTA si hipercolesterolemie.In stadiile precoce ale ATS are loc o crestere a adeziunii monocitare la nivel endotelial. Aceste modificari determina eliberarea de MCP-l (proteina chemoatractanta monocitara), VCAM-l (factor vascular de adeziune moleculara), precum si de 1CAM-l (factor intercelular de adeziune moleculara). Expresia monocitelor CDllb este stimulata si de AG II. Mai mult chiar, activarea receptorilor AT, determina perturbarea echilibrului dintre subtipurile de celule T, cu cresterea numarului de celule Thl implicate in aterogeneza [4]. intr-un stadiu ulterior al aterogenezei, in formarea placii sunt implicate cresterea oxidarii LDL-colesterolului, activarea receptorilor oxLDL LOX-l din celulele cndoteliale, fenomene initiate de stimularea receptorilor AT, [5].
Receptorii AT, au rol si in ruptura" placii de ateroscleroza, prin mai multe mecanisme f5] (. 3.1.):
» eliberarea de IL-6, care, la randul sau, stimuleaza acesti receptori cu eliberarea ulterioara de radicali liberi de oxigen;
» favorizarea apoptozei celulelor musculare netede vasculare;
» activarea metaloproteinazei matriceale care va distruge matricea extracelulara de la nivelul placii de atereoscleroza. Totodata, AG II favorizeaza formarea placii de ATS prin efectele sale protrombotice de crestere a agregarii plachetare si a sintezei endoteliale a inhibitorului activarii plasminogenului-l (PAI-l), precum si prin stimularea inflamatiei locale si a inhibitiei migrarii celulelor endoteliale.Intr-un studiu, Burrell si colaboratorii au studiat rolul EC-2 in patogeneza IMA, la soareci, demonstrand ca activarea acesteia are loc pe doua cai: in cadrul unui proces inflamator acut (IMA) si ca raspuns cronic indus de stresul peretelui miocardic si de alti factori implicati in remodelare [7]. EC-2 a fost identificata in macrofage, celulele musculare netede si miocite. Ea stimuleaza eliberarea de AG (1-7), determinand stoparea evolutiei spre ICC [8].
Administrarea de rami-pril a inhibat numai EC, oprind progresia HVS, neafectand eliberarea de EC-2.
Activarea SRAA - la nivel local, medular - determina perturbari ale hematopoiezei, cu sintetizarea unor fenotipuri de leucocite care au actiuni proaterogene [9].
Prin inhibarea EC, IECA exercita importante efecte antiische-mice, hemodinamice, neuroendocrine, endoteliale, antiaterogene, antiproliferative si antitrombotice.
Efectele vasculare ale IECA sunt sintetizate in elul 3.1. [3].In ceea ce priveste efectele hemodinamice, la pacientii cu CI cu sau fara insuficienta cardiaca, IECA determina vasodilatatie coronariana si periferica, fara tahicardie reflexa. Cu toate acestea, efectele IECA in angina pectorala nu sunt inca bine silite. S-a constatat ca in cazul modelelor animale, IECA amelioreaza meolismul miocardic si reduc aritmiile ventriculare in cursul ischemiilor coronariene [10].
Tabel 3.1. Beneficiile teoretice ale actiunilor vasculare ale IECA
Efecte
Mecanism
Direct sau indirect
Reducerea vasoconstrietiei - activarea receptorilor pentru AG direct
- eliberarea de endotelina indirect
- activarea neurohormonala direct
- eliberarea de NO indirect
- eliberare de PG 12 indirect
- eliberare de NO indirect
- agregarea plachetara indirect
- producerea de PAI-l direct
- eliberarea de bFGF, PDGF, direct TGF-pi
necunoscut ?
Vasodilatatie
Ameliorarea disfunctiei endoteliale Reducerea statusului protrombotic Scaderea eliberarii de factor de crestere impiedicarea formarii neointimei dupa PICA sau stent
NO, oxid nitric; PG I2, prosiaciclina I2; PAI-l, inhibitorul 1 al activatorului plasmi-nogenului (plasminogen activator inhibitor-l);, bFGF, factor bazai de crestere a fibroblastilor (basic fibroblast growth factor), PDGF, factor de crestere derivat din trombocite (platelet derived growth factor), TGF-pl, factor pi de transformare a cresterii (transforming growth factor pi).
Desi AG II determina asa cum am subliniat anterior stimularea simpaticului cu eliberare de noradrenalina, efectele anti-adrenergice ale IECA in absenta IC, sunt putin studiate si neclare [2].
Efectele de la nivel endotelial ale inhibitorilor SRAA. Numeroase studii experimentale au demonstrat ca IECA, determinand eliberarea de bradikinina, contribuie la cresterea nivelului endotelial de oxid nitric si prostaciclina, cu aparitia vasodilatatiei. Horning si colaboratorii au aratat, utilizand antagonisti ai receptorilor bradiki-ninei (TCANTIBANT), ca vasodilatatia endoteiiala mediata de IECA se exercita mai ales prin intermediul bradikininei [11). Substudiul PERFECT al trialului EUROPA va confirma probabil teoria endoteiiala a IECA. Prin cresterea formarii de oxid nitric si PG I2, bradikinina contribuie la producerea vasodilatatiei si a antiagregarii plachetare. Bradikinina determina de asemenea protectie vasculara, cresterea productiei activatorului plasminogenului tisular (tPA), cu efect antitrombotic.
In studiul European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclcrosis, olmesartanul a determinat reducerea semnificativa a inflamatiei vasculare, cuantificata prin scaderea nivelului de PCR, TNF-a, 11,-6 si MCP-l, fata de monoterapia cu pravastatin [12, 13].
Recent, in studiul Val-MARC s-a dovedit ca valsartanul exercita importante efecte de scadere a proteinei C reactive - inalt senzitive (hsCRP), independent de actiunile sale de scadere a valorilor TA [14]. Efectele antiaterogene ale inhibitorilor SRAA. in studii efectuate pe maimute, olmesartanul si losartanul au dus la reducerea formarii placii de ATS la nivelul aortei, independent de scaderea valorilor tensionale [15, 16].In trialurile SAVE si SOLVD, s-a demonstrat ca IECA administrati la pacientii cu disfunctie endoteiiala sau cu ICC reduc cu 20-25% riscul de aparitie a anginei pectorale insile si a infarctului miocardic recurent [17, 18]. in studiul HOPE, ramiprilul a scazut mortalitatea la bolnavii cu risc crescut aterotrombotic pentru evenimente cardiovasculare, iar intr-un substudiu al acestuia, SECURE, adaugarea de vitamina E la inhibitorul de enzima de conversie, la pacienti cu ATS carotidiana (cu boli vasculare sau DZ, dar fara IC sau disfunctie de ventricul stang) a determinat reducerea placii evaluata ultrasonografic [19, 20].
Un alt IECA, perindoprilul, administrat timp de 3 ani in cadrul substudiului PERSPECTIVE din cadrul trialului EUROPA, a determinat silizarea placii coronariene evaluata prin ultrasonografie intravasculara [21].
De asemenea, este bine cunoscut faptul ca IECA au importante actiuni de regresie a HVS, care reprezinta un factor de risc independent, foarte important pentru CI, fiind asociat cu cresterea mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare [22]. Exista studii care au aratat ca aceasta reducere a HVS este independenta de scaderea valorilor tensionale [23], si aceasta deoarece IECA actioneaza direct asupra enzi-mei de conversie de la nivel tisular, cardiac, cu impiedicarea hipertro-fiei miocitare. Aldosteronul contribuie si el, prin stimularea secretiei de colagen, la aparitia HVS.
Prin inhibarea eliberarii de PAI-l,1ECA exercita si importante efecte antitrombotice, scazand riscul de aparitie a trombozei si exercitand astfel actiuni de protectie vasculara. in acest sens, substudiui PERTINENT al trialului EUROPA va proba ipoteza inflamatorie si antitrombotica a perindoprilului.
Exista o serie de trialuri efectuate cu IECA in cardiopatia ischemica care par sa confirme efectele benefice ale acestei terapii. Astfel, in studiul TREND administrarea de quinapril 40 mg/zi la pacienti postPTCA a determinat o reducere semnificativa a ratei de restenozare aticu placebo [24]. Administrand de asemenea 20 mg quinapril la pacienti cu functie VS, TA si fractiuni lipidice normale, acesta a determinat, in studiul QUIET, o reducere cu 13% a evenimentelor cardiovasculare majore [25]. in trialul SOLVD, enala-prilul a dus la o reducere cu 23% a riscului de IM, cu 20% a riscului de angina insila, cu 23% a ratei de recurenta a IM si reducerea semnificativa a ratei de revascularizare [26]. Studiul HOPE a demonstrat ca ramiprilul administrat la pacienti cu risc cardiovascular inalt, inclusiCI, determina o scadere semnificativa fata de placebo a revascularizarii (16%), a procentului de cazuri de agravare a anginei pectorale (23%) [27], precum si a mortalitatii cardiovasculare (6,1%). Perindoprilul a dus de asemenea in studiul EUROPA la o scadere cu 14% a riscului relatide mortalitate totala, IM nonfatal, AP insila si moarte subita la pacienti cu cardiopatie ischemica documentata [28].
IECA sunt indicati in Ghidul European de AP sila pentru tratamentul pacientilor cu AP sila care asociaza si HTA, DZ, IC, disfunctie asimptomatica de VS sau care au avut un IMA. La bolnavi cu angina care nu asociaza alte indicatii pentru tratamentul cu IECA, beneficiul absolut al tratamentului (posibila reducere a riscului absolut) trebuie cantarit in functie de costuri si de riscul de reactii adverse, iar agentul utilizat si dozele trebuie sa fie cu eficienta dovedita pentru aceasta indicatie in studii clinice randomizate [29].
IECA in tratamentul IMA
IECA sunt indicati de catre Consensul European asupra utilizarii IECA la toti pacientii cu risc inalt, cu IMA in primele 24 ore de la debut (pacienti cu IC, disfunctie de VS, fara reperfuzie, infarcte
extinse). De asemenea, administrarea lor se va efectua si la ceilalti pacienti, dar dupa 24 ore, obligatoriu daca acestia asociaza IC clinic manifesta, disfunctie asimptomatica de VS, cu FE < 45% sau daca au DZ sau alti factori de risc cardiovascular [30].
Aceleasi indicatii se regasesc in Ghidurile American si European de tratament ale sindroamelor coronariene acute cu supradeni-velare de segment ST [31, 32].
Se recomanda de asemenea, conform ghidurilor, administrarea IECA pe termen lung si la pacienti cu sindroame coronariene acute fara supradcnivelare de segment ST, in urmatoarele conditii [33, 34]:
a- daca au asociata insuficienta cardiaca;
a- daca au disfunctie de VS cu FE < 40%;
a- daca sunt hipertensivi;
a- daca sunt diabetici.
De asemenea se subliniaza ca ei pot fi administrati de fapt la toti bolnavii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST, deoarece scad rata recurentelor evenimentelor ischemice.
Aceste recomandari sunt valabile si pentru bolnavii cu angina pectorala insila [33, 34].
Exista numeroase trialuri efectuate cu IECA care au dovedit beneficiile acestei terapii, respectireducerea mortalitatii dupa IMA.In trialul CONSSENSUS-2 (Results of Cooperative New Scan-dinavian Enalapril Survival Study-2) au fost randomizati 6090 de pacienti carora li s-a administrat enalapril sau placebo in primele 24 ore de la debutul IMA. Mortalitatea la 6 luni nu a fost semnificatidiferita in grupul cu enalapril fata de placebo [35].
Studiul SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation) a demonstrat ca administrarea de zofenopril in atie cu placebo la 1556 de pacienti, in primele 24 ore de IMA ne-trombolizat, determina o reducere semnificativa a mortalitatii (7,1% vs 10,6%) la 6 saptamani dupa tratament. in schimb, dupa 1 an se inregistreaza o scadere semnificativa statistic a acesteia la pacientii care au beneficiat de IECA (10,0% vs 14,1%) [36].
De asemenea, AZntr-un trial efectuat in China, CCS-l (la Chinese Cardiac Study), pe un numar de 13 634 de pacienti cu IMA,
administrarea de captopril a determinat o reducere nesemnificativa a mortalitatii (9,1% vs 9,6%) la 35 zile [37].In trialul ISIS 4 (4* International Study of Infarct Survival), au fost randomizati 58 050 de pacienti cu IMA, cu captopril sau placebo dupa 8 orc de la debutul IMA. Dupa 5 saptamani de tratament, mortalitatea a scazut, dar nesemnificatiin grupul cu captopril (7,2% vs 7,7%). Un beneficiu absolut al administrarii captoprilului s-a inregistrat numai la 1 an, in special la pacienti cu risc cardiovascular inalt, la cei cu IC clinic manifesta sau cu IM anterior [38].
Administrarea de lisinopril vs placebo la 19 394 de pacienti cu IMA, in trialul GISSI-3 (Study of the Gruppo Italiano per Io Studio della Sopravienza), nu a determinat scaderea semnificativa a mortalitatii la 6 saptamani dupa tratament (6,3% vs 7,1%), aceasta diferenta mentinandu-se si la 6 luni [39].In sfarsit, intr-o metaanaliza, cuprinzand peste 100 000 de pacienti cu IMA tratati cu IECA, s-a inregistrat o reducere a mortalitatii cu 7,1%, in atie cu 7,6% la grupul placebo, cu NNT de 1 deces la 200 de pacienti tratati. Beneficiile insa au fost foarte mari, la pacienti cu risc cardiovascular crescut, la cei cu IMA anterior si la bolnavii cu IC manifesta [40]. IECA au redus de asemenea riscul de aparitie a IC non-fatale. S-a constatat totodata, in prima saptamana de la debutul IMA, ca din 239 de bolnavi salvati la 200 li s-au administrat IECA.
Rezultatele acestor trialuri, in care IECA au fost administrati precoce de la debutul IMA, arata ca efectele acestora sunt benefice, in special la cei cu risc cardiovascular crescut.
Exista insa si o serie de trialuri in care s-au urmarit efectele IECA atunci cand acestia au fost administrati dupa 24 ore de la debutul IMA.
Studiul AJLRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) a randomizat 1986 de pacienti cu IC clinic manifesta si IMA, carora li s-a administrat ramipril sau medicatie placebo, intre zilele 3-l0 de la debutul afectiunii [41]. S-a inregistrat o scadere semnificativa a mortalitatii la 6-l5 luni (17% vs 23%), precum si a endpoint-ului combinat - deces, IC severa si rezistenta la tratament, IM si AVC.
Studiul TRACE (TRAndolapril Cardiac Evaluation) a inclus 1749 de pacienti cu disfunctie VS, cu FE < 35% cu sau fara IC, cu
IMA, care au beneficiat de tratament cu trandolapril vs placebo dupa 3-7 zile de la infarct [30]. Dupa 24-50 de luni de tratament, a avut loc o scadere semnificativa a mortalitatii (34,7% vs 42,3%), iar speranta de viata dupa 6 luni la pacientii carora li s-a administrat trandolapril a fost de 6,2 ani fata de 4,6 ani la grupul placebo [42]. Administrarea de trandolapril a fost asociata si cu o scadere a riscului de moarte subita si de progresiune a IC.In studiul SAVE au fost inrolati 2230 de pacienti cu IMA si cu FE < 40%, carora li s-a administrat captopril la 3-6 zile de la debutul afectiunii [44]. Dupa 42 de luni de tratament, mortalitatea a scazut cu 20% vs 25% in grupul placebo. De asemenea, administrarea captoprilului a fost asociata cu scaderea evenimentelor cardiovasculare fatale si nonfatale, inclusiriscul de aparitie a IC, a numarului de spitalizari si a reinfarctizarii, dar in special la pacientii trombolizati carora li s-a administrat si aspirina, respectiP-blocante.
Realizandu-sc o metaanaliza a acestor 3 trialuri (SAVE, TRACE, AIRE), s-a concluzionat ca IECA administrati dupa 48 ore de la debutul IMA determina o scadere a mortalitatii cuprinsa intre 29,1% si 23,4% la 2,6 ani [45]. De asemenea, administrarea de IECA a fost asociata cu reducerea riscului de aparitie a IC si a numarului de spitalizari pentru IC. Riscul de reinfarctizare a fost redus de la 13,2% la 10,8%, iar riscul de spitalizari pentru IC de la 15,5% la 11,9%.
Avand in vedere toate aceste evidente clinice, atat Ghidul American, cat si cel European de tratament al sindroamelor coronariene acute cu supradenivelare de segment ST recomanda administrarea IECA pe termen lung, incepand cu primele 24 ore de la debutul IMA, daca bolnavul este sil hemodinamic, mai ales la pacientii cu risc cardiovascular crescut [31, 32].
Sartanii in IMA
Cu toate ca belocantele, IECA si antialdosteronicele detin do in ceea ce priveste reducerea riscului de mortalitate si a evenimentelor cardiovasculare nonfatale la pacientii cu IMA si/sau disfunctie de VS si insuficienta cardiaca clinic manifesta, exista un procent insemnat de pacienti care, in ciuda tratamentului corect, au o evolutie nefavorabila.
Una din cauze este reprezentata de faptul ca IECA nu reusesc sa blocheze decat 13% din EC produsa la nivel miocardic, existand numeroase alte cai alternative de producere a acesteia (chymaza, cathepsina, kalikrcina). Astfel, in aceste conditii intra in discutie blocantii receptorilor ATi ai AG II, care ar putea oferi o protectie completa fata de actiunile nefavorabile ale AG n. Administrarea timp indelungat de sartani determina stimularea receptorilor AT2 cu favorizarea vasodilatatiei si inhibarea hipertrofiei si fibrozei. Administrarea de 50 mg de losartan o data pe zi la pacienti cu IMA, in cadrul studiului OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial In-farction with Angiotensin n Antagonist Losartan) a determinat o reducere a mortalitatii similara cu cea a captoprilului administrat in doze de 150 mg/zi [46]. De asemenea, in trialul VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial) s-a at tot cu captoprilul un alt sartan, valsartanul (160 mg), utilizandu-se totodata si in combinatie [47]. Dupa 2, 4 si 7 luni, mortalitatea inregistrata a fost asemanatoare: 19,9% - grupul cu valsartan, 19,5% - grupul cu captopril, respecti19,3% in grupul in care s-a utilizat asociatia medicamentoasa.
In Ghidul American de Tratament al sindroamelor coronariene acute cu supradenivelare de ST, sartanii (valsartan sau candesartan) se recomanda a fi administrati la pacientii care nu tolereaza IECA si prezinta semne clinice sau radiologice de IC sau FE < 40% [32]. De asemenea, in functie de decizia medicului si a pacientului, avand in vedere posibilele efecte adverse si raportul cost/beneficiu, sartanii pot fi considerati o alternativa terapeutica la aceasta categorie de pacienti [32]. Prima indicatie se regaseste si in Ghidurile American si European de tratament al sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST [33, 34].
Antialdosteronicele in tratamentul IMA
Asa cum am mai amintit, diureticele antialdosteronice exercita importante efecte antifibrotice, exercitand actiuni de regresie a remo-delarii miocardice care apare in insuficienta cardiaca sau in infarctul miocardic. Exista do clinice asupra efectelor benefice pe care le exercita aceasta categorie de medicamente la bolnavii cu infarct miocardic. in studiul EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) au fost randomizati 6632 de pacienti postinfarct miocardic, avand FE < 40% si insuficienta cardiaca sau disfunctie sistolica de VS, carora li s-a administrat zilnic 50 mg eplerenona sau medicatie placebo [48].
La pacientii carora li s-a administrat eplerenona (alaturi bineinteles de aspirina, belocante, IECA si statine) s-a inregistrat o scadere semnificativa a mortalitatii generale, mortalitatii cardiovasculare si spitalizarilor pentru IC. Aceleasi rezultate s-au obtinut si in studiul RA1ES efectuat cu spironolactona [49]. Totusi la acesti pacienti este necesara o monitorizare minutioasa a functiei renale si a potasemiei. In concluzie, ghidurile recomanda antialdosteronicele la toti pacientii cu sindrom coronarian acut cu supradenivelare de segment ST, daca au creati ni na serica < 2,5 mg/dl la barbati, respecti< 2 mg/dl la femei si potasemia < 5 mEq/1; daca prezinta asociat insuficienta cardiaca cu FE < 40% sau simptomatologie de insuficienta cardiaca si beneficiaza de terapie cu IECA [30]. Aceleasi indicatii sunt valabile si pentru angina pectorala insila, respectisindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST [33, 34].
Au existat numeroase controverse in ceea ce priveste riscul de aparitie a IM in cursul terapiei cu sartani [50] pornind de la constatarile experimentale ca stimularea receptorilor AT2 ar putea reprezenta un trigger" pentru apoptoza si pentru inhibarea angiogenezei, cu afectarea dezvoltarii circulatiei colaterale in conditii de ischemie [51, 52].
De asemenea, prin inhibarea fibrozei indusa de stimularea receptorilor AT2, capul ateromului s-ar putea subtia devenind mult mai vulnerabil [53]. De notat insa ca aceste modificari sunt dependente de fenotipul celular si ca niste constatari experimentale nu se pot extinde pe intregul segment de populatie. In acest sens, Verdecchia si colaboratorii au efectuat o metaanaliza a 11 trialuri, care au inclus 31 958 de pacienti randomizati cu sartani si 32 423 bolnavi randomizati cu alte clase de medicamente (IECA, blocante ale canalelor de calciu, belocante) sau placebo [54]. Nu au existat diferente semnificative statistic intre blocantii receptorilor ATi si celelalte clase de medicamente, respectiplacebo in ceea ce priveste riscul de aparitie a IM si nici in ceea ce priveste mortalitatea. In anul 2008, se asteapta si rezultatele unor trialuri, ONTARGET in care sunt cuprinsi pacienti cu risc cardiovascular crescut carora li s-au administrat IECA, sartani sau acestea in combinatii, respectiTRANSCEND in care telmisartanul este at cu placebo [55].
Trebuie subliniat faptul ca in cursul terapiei cu IECA si cu sartani din IM, dozele trebuie ajustate cu grija in functie de statusul hemodinamic, functia renala si potasemie.
