Polimorfismul genetic se caracterizeaza prin existenta mai multor variante pentru un singur locus genetic. In practica, un locus genetic este considerat polimorf daca alela lui cea mai rara arc o frecventa > 1%. La aceasta frecventa mica, alela respectiva nu s-ar putea mentine numai printr-o mutatie genetic recesiva, in timp ce fenomenul de polimorfism ii permite sa se poata manifesta. in aparitia polimorfismului genetic al majoritatii genelor se pare ca rolul determinant revine ADN-ului si/sau ARN-ului mesager [1].
Existenta predispozitiei genetice in patologia cardiovasculara este rezultatul efectelor cumulative ale unor polimorfisme genetice modulate de existenta factorilor de risc externi. Totodata, aceste mutatii genetice pot influenta raspunsul terapeutic si la masurile de aplicare a dietei, la pacientii deja diagnosticati cu boli cardiovasculare. Un interes deosebit in acest sens il reprezinta mutatiile genetice de la nivelul sistemului renina-angiotensina-aldosteron (angiotensinogen, enzima de conversie a angiotensinei II, receptorii 1 si 2 ai angioten-sinei II), datorita rolului important pe care acesta il detine in patologia cardiovasculara. in acest sens s-au descris polimorfisme genetice la nivelul angiotensinogenului, enzimei de conversie a angiotensinei II, receptorilor AT| si AT2 ai AG II si foarte recent la nivelul enzimei de conversie 2 (EC2).
Polimorfismul genetic al angiotensinogenului
Sinteza AGT, precursor important al sistemului renina-angiotensina-aldosteron, este codificata de o gena localizata pe cromozomul Iq42-q43. Gena AGT este prezenta in tubul proximal renal [2].
AGT contine 453 aminoacizi. El prezinta 2 locusuri pentru glico-lizarea unor aminoacizi (ASN-X SER/THR -X in pozitia 295 si 319). Glicolizarea are loc in ficat. Aceasta forma glicolizata a AGT are rol in formarea sub actiunea reninci a angiotensinei I, care, la randul ei, prin actiunea enzimei de conversie (kinaza II) este transformata in AG II. Variatia genelor alele din componenta sistemului renina-angiotcnsina-aldosteron poate fi raspunzatoare de aparitia HTA [3, 4]. Astfel, prezenta treoninei (235T) in locul metioninei (235M) la nivelul codonului 235 a fost semnificativ mai crescuta la pacientii cu HTA esentiala in doua populatii distincte genetic, Slate Lake City si Paris [5]. De asemenea, nivelul plasmatic al angiotensinogenului a variat in mod semnificativ in functie de genotip: a fost de 20 de ori mai crescut la homozigotii 235T decat la cei 235M. Aceasta asociere M235T - HTA esentiala a fost demonstrata si in doua studii japoneze, stiindu-se faptul ca exista o mare prevalenta a HTA esentiale in Japonia [6, 7]. Aproape in toate cazurile de HTA esentiala, in pozitia 6 a 235T s-a aflat adenozina.
Activitatea sistemului renina-angio-tensina-aldosteron depinde de rata de sinteza a AG II. Stimularea acuta sau depresia sistemului renina-angiotensina-aldosteron este mediala in primul rand de eliberarea de renina. Spre deosebire de renina, variatia plasmatica a angiotensinogenului se realizeaza lent. Modificarile plasmatice ale nivelului angiotensinogenului, precum si modificarile sale structurale influenteaza rata de formare a AG II [8, 9, 10]. Corelatia pozitiva dintre angiotensinogenul plasmatic si HTA a fost dovedita prin studii care au demonstrat interrelatia dintre ADN-ul din sau de langa locusul angiotensinogenului si nivelul TA [11]. Aceste date sunt sustinute in parte si de NHLBI Family Heart Study publicat in 1997 [12].
Deci polimorfismul genetic al angiotensinogenului, respectiv mutatia M235T determina cresterea nivelului plasmatic a AG II cu aparitia HTA.
In studiul efectuat la Clinica de Cardiologie-Recuperare CIuj-Napoca, mutatia M235T a fost prezenta la 81,57% (52,63% heterozigop si 28,94% homozigoti) din bolnavii cu HTA esentiala, respectiv 66,66% din pacientii lotului martor [13].
De asemenea s-a observat ca mai mult de jumatate din pacientii hipertensivi cu mutatia M235T (58,06%), cat si din cei normotensivi cu prezenta mutatiei au avut 1MC crescut peste valorile normale, fiind posibila o corelatie polimorfism genetic al angioten-sinogenului/obezitate, aspect descris si in alte studii [14].
S-a demonstrat ca mutatia M235T poate fi asociata si cu preeclampsia [15], cardiopatia ischemica si infarctul miocardic [16].
Polimorfismul genetic al enzimei de conversie a angiotensinei II
Cercetarile efectuate asupra unui numar mare de familii au sugerat ca 50% din vari abilitatea interindividulala a enzimei de conversie a angiotensinei JJ (ACE) plasmatice se datoreaza polimorfismului unei gene majore localizate pe cromozomul 17q23, secventele codante raspunzand de o proteina cu 1306 aminoacizi [17].
Rigat si colaboratorii au identificat existenta unui polimorfism genetic in interiorul intronului 16 constand in prezenta sau absenta unui fragment format din 287 de perechi de aminoacizi. Prezenta fragmentului respectiv defineste alela I (insertie), iar absenta ei defineste alela D (deletie). In functie de modul in care se combina cele doua alele, genotipul EC se caracterizeaza prin trei tipuri: II, DD, si ID [18].
Nivelul seric al EC este dependent de polimorfismul I/D al genei ACE, concentratiile mai mari fiind intalnite in forma DD care are si activitatea celulara cea mai crescuta [18].
Corelatia cu HVS
Un studiu efectuat la atleti a aratat o prevalenta crescuta a genotipului n fata de grupul de control; de asemenea, ei au avut o prevalenta scazuta a genotipului DD fata de subiectii de control. Astfel s-a sugerat ca prezenta genotipului II determina producerea la nivel sistemic a unei cantitati scazute de EC, cu scaderea consecutiva a presarcinii si scaderea riscului de aparitie a hipertrofiei ventriculare stangi patologice [19].
Dupa cum se cunoaste, hipertrofia ventriculara stanga este in general cauzata de prezenta HTA, dar se pare ca ea poate fi produsa si prin mecanisme nonhemodinamice, dintre care un rol important il au cele determinate de mutatiile genetice. Exista in acest sens studii care au aratat asocierea intre prezenta genotipului DD cu cresterea nivelelor de EC si hipertrofia ventriculara stanga [20, 21, 22]. intr-un alt studiu in curs de publicare, efectuat la Clinica Cardioiogie-Recuperare Cluj-Napoca, pe un numar de 36 de pacienti cu ICC, genotipul DD a fost prezent la 58,82% din pacientii cu hipertrofie ventriculara stanga evaluata ecocardiografic, iar 17,64% in absenta HTA.
Corelatia cu HTAIn ceea ce priveste prevalenta HTA, aceasta variaza de la 14,8% in forma de genolip II. 51,1% in cea ID, 34,1% in cea DD, respectiv 59,8% in tipul AA, 35,1% AC, 5,1% CC la 20,3% pentru genotipul n, 51,3% ID si 28,4% DD [23], respectiv 19,6% CC si 14,6% AC [24]. Prezenta genotipului DD la pacientii hipertensivi creste riscul de aparitie a insuficientei cardiace ativ cu pacientii normotensivi, incidenta crescand odata cu numarul alelelor D prezente [23].
Corelatia cu insuficienta cardiaca
Raynolds si colaboratorii au fost primii care au raportat o asociere intre polimorfismul genetic al EC si prezenta IC, in special la bolnavii cu cardiomiopatie dilatativa si cardiopatie ischemica [25]. Explicatia ar fi cresterea nivelului EC la aceasta categorie de pacienti, cu implicarea SRAA si declansarea unor mecanisme care determina remodelare cardiaca. in studiul realizat la Clinica Cardioiogie-Recuperare Cluj-Napoca, incidenta mutatiilor genetice la pacientii cu ICC a fost: DD - 47.22%; ID - 22.22%; II - 30.55%. Incidenta raportata de McNamura si colaboratorii a fost oarecum diferita: II- 18,6%; ID - 50,7%, iar DD - 30,7% [26]. McNamura subliniaza ca mutatia DD este prezenta la o treime din populatia la care s-au decelat nivele crescute de EC [26]. Mai mult chiar, se estimeaza ca din cei 5 milioane de americani cu IC, 1,5-2 milioane prezinta genotipul DD [27], ceea ce confera un prognostic negativ pentru aceasta boala [28]. De altfel, bolnavii cu IC si cu genotip DD prezinta o prevalenta mai mare a transtului cardiac 129]. In ceea ce priveste etiologia ICC, genotipul DD este mai frecvent la pacientii cu ischemie miocardica [30-32], sustinandu-se chiar ipoteza ca prezenta polimorfismului ACE I/D reprezinta un factor de risc pentru infarctul miocardic fatal si moartea subita cardiaca [33].
Totodata, in literatura de specialitate se descrie si o asociere intre genotipul DD si scaderea fractiei de ejectie, dar numai la
bolnavii cu infarct miocardic [34]. in studiul Clinicii de Cardioiogie-Recuperare, 58,3% dintre pacientii cu genotip DD si toti pacientii cu genotipurile CC + DD au avut fractie de ejectie < 40%. Dintre acestia niciunul nu a prezentat infarct miocardic in antecedente.
Corelatia cu tromboza venoasa
Genotipul DD poate fi factor de risc pentru tromboza venoasa, OR fiind de 11,7, fata de 5,0 pentru genotipul ID [35]. intr-un alt studiu s-a gasit de asemenea o asociere intre genotipul DD si riscul de tromboza, dar la barbati, nu si la femei [36].
Corelatia cu nefropatia
Schmidt si Ritz au aratat ca progresia nefropatiei diabetice este mult mai rapida la pacientii cu genotip DD [37]. Yoshida si colaboratorii considera chiar ca prezenta genotipului DD reprezinta un marker al elutiei nefropatiei diabetice spre insuficienta renala [38].In final, trebuie sa aratam ca intr-o analiza a studiului PROGRESS s-a determinat polimorfismul genetic al EC la un numar de 5688 de pacienti cu antecedente de AVC [39].
Prezenta acestuia nu a fost asociata cu cresterea riscului pentru AVC, evenimente cardiovasculare, mortalitate sau dementa. De asemenea, administrarea perindoprilului nu a determinat scaderea preferentiala a valorilor tensionale la bolnavii la care s-a identificat mutatia genetica.
Polimorfismul genetic al receptorilor ATi
S-a dovedit ca si receptorii ATi care sunt responsabili de majoritatea efectelor acestei enzime, prezenti in celulele musculare netede vasculare si in miocard, prezinta polimorfism genetic. Astfel, au fost identificate trei tipuri genetice [29, 40, 41] ale receptorilor ATi in functie de nucleotidul prezent in pozitia 1116 in secventa ARN-ului mesager responsabil de acest receptor CC, AA si AC [42]. Dintre toate cele trei genotipuri, tipul homozigot CC se asociaza cel mai frecvent cu HVS si cu riscul de aparitie a infarctului miocardic [42, 431- Se descriu de asemenea asocieri si cu HTA si cu cresterea rigiditatii aortei la hipertensivi [40]. in ceea ce priveste incidenta mutatiei receptorilor ATi, in studiul efectuat la Clinica de Cardiologie Recuperare, aceasta a fost: AA - 50%, AC - 41.66%, CC - 8.33%.
Totodata, si prezenta tipului homozigot CC al ATiR creste riscul de aparitie a infarctului miocardic [42], precum si rata evenimentelor legate de aparitia cardiopatiei ischemice, ativ cu genotipurile AC sau AA (10^8% vs 5,7% vs 8%) [25].
Despre mutatiile genetice ale EC2, se cunosc in prezent putine lucruri, cercetarile fiind in curs de desfasurare.
Interactiuni ale genotipurilor
Genotipul CC al receptorului ATi se asociaza cu genotipul DD al EC, rezultand un nivel foarte crescut de enzima de conversie, ceea ce explica predispozitia unor hipertensivi pentru aparitia mai precoce si mai severa a complicatiilor cardiovasculare la valori tensionale abile [42, 44].
De asemenea, s-a demonstrat ca la pacientii cu risc cardiovascular scazut prezenta sinergismului dintre cele doua forme de polimorfisme genetice, EC si receptorul ATi, este foarte puternica: asocierea DD + AC determina un risc de aparitie a infarctului miocardic de 7,03, iar DD + CC, un risc de 13,3 [45].
S-au descris asocieri si intre genotipul DD si mutatia genei responsabile de sinteza AGT, asociere care a crescut riscul de aparitie prematura a cardiopatiei ischemice [41].
Polimorfismul genetic al SRAA are importanta nu numai in aparitia HTA, cardiopatiei ischemice, insuficientei cardiace, ci poate juca un rol central in optimizarea si alegerea terapiilor de electic in aceste afectiuni. In studiul efectuat de McNamara si colaboratorii, care a inclus 479 de pacienti cu ICC, administrarea de IECA si sartani, in functie de prezenta polimorfismului genetic, a fost urmatoarea: mutatia II: IECA - 84,3%; sartani - 9%; mutatia ID: IECA - 86%, iar sartani - 9,9%; mutatia DD: IECA - 81%, iar sartani - 12,9%. IECA au determinat, prin scaderea activitatii SRAA, cresterea supravietuirii la pacientii cu insuficienta cardiaca, scaderea numarului de zile de spitalizare, iar adaugarea sartanilor a contribuit la scaderea mortalitatii si a respitalizarilor [27]. in Rotterdam Study, efectuat pe 3365 de hipertensivi fara insuficienta cardiaca, administrarea IECA la pacientii cu genotip DD nu a scazut in mod semnificativ mortalitatea si incidenta insuficientei cardiace [46]. Intr-un studiu efectuat in China pe 1447 de pacienti hipertensivi s-au determinat urmatoarele mutatii genetice: polimorfismul SNPs (single-nucleotid polymorphism) al AGT, mutatia receptorului AT, si a receptorului AT2, urmarindu-se in special raspunsul la terapia cu IECA.
S-a constatat ca numai la pacientii care prezinta mutatiile SNPs ale AGT si mutatia receptorului AT[ se obtine un bun control tensional [47].
Dat fiind rolul foarte important al sistemului renina-angioten-sina nu numai in patogeneza HTA esentiale, dar si in aparitia procesului de remodelare cardiaca si vasculara in cursul elutiei acesteia, cunoasterea polimorfismului genetic al componentelor sistemului ar putea explica atat variabilitatea formelor patogenetice ale HTA esentiale, cat si variabilitatea sau lipsa de raspuns la tratament cu diferiti inhibitori ai sistemului renina-angiotensina. Astfel, identificarea factorului de risc genetic ar putea sa depaseasca interesul pur teoretic si sa aiba implicatii importante terapeutice, atat in ceea ce priveste normalizarea tensiunii arteriale, cat si in ceea ce priveste afectarea organelor tinta, in cazul anumitor hipertensivi. De aceea sunt justificate sperantele privind studiile in curs de efectuare care r aduce probabil mai multa lumina in acest domeniu.
