SRAA detine un rol central in controlul valorilor tensionale si in mentinerea echilibrului hidroelectrohtic, aceste actiuni fiind mediate in primul rand de AG II. La randul sau, AG II stimuleaza in special receptorii AT[ responsabili de principalele sale efecte si receptorii AT2, prezenti la nilul creierului, inimii, glandelor suprarenale, rinichilor si peretilor vaselor. In conditii patologice, AG II determina vasoconstrictie, retentie de sodiu si apa, cresterea valorilor tensionale, stimularea stresului oxidativ, a disfunctiei endoteliale, favorizarea trombozei, inflamatiei, remodelarii si rupturii placii atero-sclerotice.
Desigur ca toate aceste efecte negati ale AG 11 pot fi contracarate, prin utilizarea inhibitorilor sistemului renina-angiotensina, respectiv a 1ECA sau blocantilor receptorilor ATi ai AG II (sartanii). De multe ori insa ne punem intrebarea care dintre cele doua clase de medicamente este mai potrivita sa o utilizam in dirse conditii patologice. Oricum, niciuna dintre ele nu poate realiza in doze uzuale inhibarea completa a sistemului renina-angiotensina.
Dupa mult timp de utilizare a IECA, are loc asa-numitul fenomen de angiotensin II escape", din cauza aparitiei unor cai contrareglatoare de sinteza a AG n, nu prin intermediul EC, ci a altor enzime-chymase si proteaze serice [1]. Sub terapie cu IECA are loc o reducere lenta a concentratiei de AG n, in timp ce sartanii determina cresterea concentratiei acesteia, ceea ce va determina stimularea receptorilor AT2. Administrarea IECA va duce totodata la cresterea nilelor de AG (1-7), actiune care nu s-a observat decat pe modele animale in cazul sar-tanilor. in schimb, daca se realizeaza o combinatie lECA-sartani, aceasta va realiza o inhibare completa a AG II, indiferent de calea de formare. Mai mult chiar, bradikinina, prin blocarea EC, nu va fi degradata, ceea ce determina aparitia unor efecte benefice prin favorizarea eliberarii de oxid nitric si prostaciclina. in plus, receptorii AT2 ramasi liberi sunt stimulati de excesul de AG n, exercitand efecte poziti cardiovasculare, inclusiv eliberarea de bradikinina, fara insa ca magnitudinea efectului sa fie aceeasi ca in cazul IECA.
Implicatiile clinice ale utilizarii combinatiei lECA-sartani
HTA
Eliberarea in exces de AG TT determina stimularea receptorilor ATj din celulele musculare netede vasculare, cu aparitia vasocon-strictici si implicit a HTA. IECA si sartanii reprezinta medicamente de electie in tratamentul HTA, datorita inhibarii EC, respectiv blocarii receptorilor ATi ai AG n. De asemenea, ei pot fi utilizati si in combinatie in aceasta afectiune.Intr-o metaanaliza recenta, se arata ca aceasta combinatie duce la scaderea tensiunii arteriale cuantificata prin monitorizare Holtcr/24 h, cu 4,7/3,0 mmflg si cu 3,8/2,9 mmHg in atie cu IECA, respectiv cu sartanii in monoterapie [2]. Trialurile luate in studiu au fost insa relativ scurte ca durata (< 12 saptamani) si au cuprins un numar redus de pacienti (10-99 pacienti).Intr-un alt studiu, AMAZE (A Multicenter Trial Using Atacand Pressure), au fost randomizati 1096 de pacienti cu HTA necontrolata, cu 20 mg lisinopril/zi [3]. Acestor pacienti li s-au crescut dozele de lisinopril la 40 mg/zi sau, la terapia cu 20 mg lisinopril, s-a adaugat candesartan 16-32 mg/zi timp de 8 saptamani [3]. Tratamentul combinat a determinat o scadere mult mai mare a valorilor tensionale decat monoterapia in doza crescuta (diferenta de 3,1/1,7 mmHg). Incidenta efectelor adrse a fost abila in cele doua grupuri: 8,5% vs 6,4%.
Urmarindu-se timp de 12 luni 75 de pacienti hipertensivi cu diabet zaharat tip II, carora li s-au administrat 20 mg lisinopril + 16 mg candesartan/zi sau 40 mg lisinopril/zi, s-au obtinut aceleasi rezultate in ceea ce priste scaderea TA [4].
Patologia renala
HTA si proteinuria reprezinta factori de risc importanti pentru progresia bolii renale. AG II detine un rol important in acest sens, determinand cresterea presiunii intraglomerulare prin vasoconstrictie la nilul arteriolei eferente si favorizarea fibrozei la nil glomerular si tubulointerstitial.
Administrarea combinatiei losartan-enalapril la pacienti cu nefropatie cu IgA a determinat scaderea proteinuriei, in timp ce cresterea dozelor celor doua medicamente in monoterapie nu a avut acest efect [5].
Intr-un alt studiu au fost cuprinsi 54 de pacienti cu boli cronice renale, carora li s-au administrat IECA in doze standard in monoterapie sau in combinatie cu 8 mg candesartan/zi, sau dozele de IECA s-au dublat. Dupa 3 luni de tratament, valorile tensiunii arteriale sistolice si ale proteinuriei au scazut semnificativ la pacientii care au beneficiat de combinatie medicamentoasa [6].
Combinatia valsartan-benazepril a determinat o reducere cu 59% a proteinuriei vs 45% la pacienti tratati numai cu valsartan [7]. S-au at de asemenea efectele trandolaprilului 3 mg/zi, losarta-nului 100 mg/zi si a celor doua medicamente in combinatie in trialul COOPERATE (Combination Treatment of Angiotensin II Receptor Blocker and Angiotensin-Conrting Enzyme Inhibitor in Non-Diabetic Renal Disease), cuprinzand 263 de pacienti cu boli renale cronice [8].
In timp ce numarul de cazuri de dublare a creatininei si de aparitie a insuficientei renale terminale a scazut cu numai 11% in grupul care a beneficiat de combinatie, la cei cu monoterapie scaderea a fost de 23%. De asemenea, proteinuria a fost semnificativ mai scazuta la bolnavii tratati cu IECA si sartani. Efectul a fost independent de scaderea TA.
Intr-un alt studiu, combinarea a 20 mg lisinopril cu 16 mg candesartan, timp de 6 luni, a determinat o reducere cu 70% a proteinuriei vs 50% in cazul monoterapiei cu lisinopril, respectiv 48% cu candesartan [9].In Ghidul ESC/ESH de management al HTA se recomanda scaderea proteinuriei, utilizandu-sc IECA sau sartanii, iar daca aceasta se mentine peste 1 g/24 h, se va utiliza combinatia lor [10].
Nefropatia diabeticaIntr-o metaanaliza cuprinzand 5 trialuri in care pacientii cu nefropatie diabetica au beneficiat de terapie combinata, aceasta a determinat o scadere aditionala cu 11-43%, ativ cu monoterapia [11]. ^In studiul CALM IT, utilizandu-se terapie combinata cande-sartan-lisinopril, la pacientii cu diabet zaharat tip 1 si 2, hipertensivi si cu nefropatie, aceasta a dus la o reducere a ratei de excretie urinara a albuminei de 0,42, fata de 0,16 in cazul lisinoprilului [4].
Aceste studii pun in discutie oportunitatea administrarii de doze maxime de IECA sau sartani in derea scaderii proteinuriei la pacientii diabetici sau daca nu este mai benefica utilizarea combinatiei sartani-IECA (12]. Oricum, se pare ca efectele maxime in ceea ce priste scaderea proteinuriei s-au obtinut in cazul pacientilor cu tensiune arteriala normala.
Patologia cardiovasculara
Datorita actiunilor directe pe care le exercita prin stimularea receptorilor ATj, AG II detine la nil cardiovascular roluri importante in procesul de ateroscleroza, producerea HVS, a ICC si a fibri-latiei atriale.
De asemenea, exista do ca chymaza este prezenta in cantitati mari si la nilul cordului, jucand totodata un rol important in dezvoltarea insuficientei cardiace [12].Intr-un studiu cuprinzand 33 de pacienti cu ICC, care au beneficiat de doze maxime de IECA alaturi de terapie standard, adaugarea losartanului a determinat cresterea capacitatii de efort si imbunatatirea clasei functionale NYHA fata de grupul placebo [13].
De asemenea, combinarea irbesartanului cu IECA la 109 pacienti cu ICC clasele NYHA 11-l11 a dus la imbunatatirea capacitatii de efort si a fractiei de ejectie ativ cu placebo [14]. in trialul Val-HeFT (Valsartan Heart Failure) au fost randomizati cu valsartan 3034 de pacienti cu ICC, clasele NYHA II-IV, cu FE < 40%. La pacientii la care, alaturi de terapia conntionala pentru ICC, irbesartanul s-a combinat cu IECA, s-a inregistrat o scadere semnificativa a TA, a presiunii pulmonare capilare, presiunii sistolice pulmonare si nilului de aldosteron [15].
Combinarea candesartanului cu enalapril in studiul RESOLVD-Pilot (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction), a dus la cresterea semnificativa a volumelor end-sistolice si diastolice, scaderea semnificativa a nilelor AG II si BNP-ului fata de pacientii care au urmat monoterapie [16]. TA nu a scazut decat foarte putin in grupul cu terapie combinata, spre deosebire de pacientii care au avut tratament cu enalapril sau cande-sartan; nu s-au inregistrat cresteri ale frecntei cardiace.
In trialul CHARM-Added (Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity), candesartanul a fost adaugat la tratamentul a 245 de pacienti care beneficiau de tratament cu IECA si alte medicamente pentru ICC, ceea ce a determinat reducerea cu 38% a endpoint-ului primar (mortalitate cardiovasculara, spitalizari pentru ICC) fata de 42% in grupul placebo [17].
In schimb, in trialul VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial), in care au fost randomizati peste 10 000 de pacienti cu valsartan, captopril sau in combinatie, nu s-au inregistrat diferente semnificati intre cele 3 grupuri in ceea ce priste mortalitatea [18].
Este posibil ca rezultatele diferite fata de ale celorlalte trialuri amintite sa se datoreze faptului ca in studiul VALIANT pacientii aau IMA in antecedente.
Combinarea telmisartan-ramipril administrata la 75 de pacienti hipertensivi a determinat reducerea semnificativa a indexului de masa ntriculara ativ cu monoterapia [19].
De asemenea, prin utilizarea combinatiei enalapril-losartan, la 33 de pacienti cu diabet zaharat tip II si insuficienta renala tratati prin dializa s-a obtinut o reducere semnificativa a masei ntriculare stangi [20].
Valsartanul adaugat terapiei cu IECA la 32 de pacienti cu FE < 40% a determinat o crestere semnificativa, cu 32%, a FE [21], iar telmisartanul a dus la scaderea mortalitatii si numarului de spitalizari la pacientii cu ICC clasele NYHA n-Hl si FE < 40%, cand a fost combinat cu un IECA [22].
In ceea ce priste reactiile adrse raportate de studiile amintite mai sus, acestea au fost reprezentate de hipotensiunc, care insa nu a fost persistenta, si hiperpotasemie.In concluzie, putem afirma ca dole cele mai clare ale beneficiului pe care il are combinatia ECA-sartani sunt aduse de marile trialuri din insuficienta cardiaca, Val-HeFT, VALIANT si CHARM-Added, motiv pentru care aceasta este recomandata de ghidul ESC pentru tratamentul ICC [23].In anul 2008 se asteapta insa rezultatele trialului ONTARGET, care randomizeaza cu combinatia telmisartan-ramipril un numar foarte mare de pacienti (25 620) cu risc cardiovascular crescut, si care va dodi daca aceasta are sau nu efecte cardioprotectoare.In elul 10.1. sunt expuse principalele indicatii ale combinatiei lECA-sartani, tinand cont de cele mai importante do clinice oferite de trialuri.
