Index » Boli infectioase » Virusuri adn
» Virusurile herpes simplex

Virusurile herpes simplex

DEFINITIE
Virusurile herpes simplex (HS1, HS2; Herpesvirus hominis) produc o varietate de infectii implicand suprafetele mucocutanate, sistemul nervos central si, ocazional, organele viscerale. Aparitia chimioterapiei antivirale eficiente in infectiile cu HSV a facut importanta recunoasterea clinica prompta a acestor sindroame. Un virus inrudit, herpes B, este enzootic la unele specii de maimute, dar a determinat cazuri rare de infectie fatala la oameni, ca urmare a contactului cu animale infectate.

AGENT ETIOLOGIC

Genomul virusului herpes simplex este o molecula ADN liniara, dublu spiralata (cu greutate moleculara de aproximativ lOOxlO6), in care sunt codificate produsele a peste 70 de gene. Structura genomului celor doua subtipuri HSV este similara, iar secventele omoloage ale HS1 si HS2 se suprapun in proportie de aproximativ 50%. Secventele omoloage sunt distribuite pe intreaga harta a genomului si multe din polipeptidele specificate la un tip viral sunt asemanatoare din punct de vedere antigenic cu polipeptidele celuilalt tip viral. Exista insa si multe zone unice de proteine, specifice numai unuia din tipurile HS1 sau HS2 si multe din aceste regiuni par sa fie importante in imunitatea gazdei. Analiza prin restrictie cu endonucleaza a ADN-ului viral poate fi utilizata pentru a diferentia cele doua subtipuri si tulpinile lor. Variabilitatea secventelor nucleotidice ale variantelor clinice ale HS1 si HS2 poate fi atat de mare incat tulpinile izolate de la indivizi diferiti pot fi diferentiate prin restrictie enzimatica, cu exceptia cazurilor cand HSV izolat de la doi indivizi provine din surse epidemio-logice inrudite, cum ar fi partenerii sexuali, perechea mama-copil sau provin din acelasi focar epidemic.
Genomul viral este situat in interiorul unei capsule proteice regulate, in forma de icosaedru (capsida), formata din 162 de capsomere. invelisul extern al virusului este o membrana cu continut lipidic (anvelopa), derivata din membrana celulara modificata. Muguri ai capsidei ce contin ADN trec prin membrana nucleara a celulei gazda. intre capsida si stratul bilipidic al invelisului se gaseste un alt strat (tegument). Replicarea virala prezinta atat o faza nucleara, cat si una citoplas-matica. Primele etape ale replicarii includ atasarea si fuziunea dintre invelisul extern al virusului si membrana celulara, in scopul eliberarii nucleocapsidei in citoplasma celulei, urmate de dezasamblarea nucleocapsidei, pentru a elibera ADN-ului viral. Replicarea HSV este controlata strict. Dupa fuzionarea invelisului extern al virionului cu membrana celulei gazda, sunt eliberate cateva proteine de catre virionul HSV. Unele stopeaza sinteza proteinelor gazdei (prin cresterea degradarii ARN celular), iar altele "deturneaza\" transcriptia genelor timpurii ale replicarii HSV. Prezenta produselor genelor timpurii, denumite gene a, este necesara pentru sinteza urmatorului grup polipeptidic, polipeptidele |3, multe dintre ele fiind proteine si enzime reglatorii, care sunt necesare replicarii ADN. Medicamentele antivirale curente cel mai des utilizate intrerup sinteza proteinelor |3, cum ar fi enzima ADN polimerazei virale. Clasa a treia (y) a genelor HSV necesita replicarea ADN-ului viral pentru exprimarea lor si sintetizeaza cea mai mare parte a proteinelor structurale create de virus.
Dupa replicarea genomului viral si sinteza proteinelor structurale ale virusului, nucleocapsidele sunt asamblate in interiorul nucleului celulei. Genomul viral invelit in nucleocapside patrunde, sub forma de muguri, prin membrana nucleara, in spatiul perinuclear. in unele celule, replicarea virala in interiorul nucleului duce la formarea a doua tipuri de incluziuni celulare: tipul A bazofil Feulgen-pozitiv, ce contin ADN viral, si o incluziune celulara eozinofila, care este lipsita de acidul nucleic viral sau alte proteine si reprezinta "o cicatrice\" a infectiei virale. Virionii sunt apoi transportati la suprafata celulei, prin intermediul reticulului endoplasmatic si al aparatului Golgi.
Infectia cu HSV a unor celule neuronale nu duce la moartea celulelor. Genomurile virale sunt mentinute in celula, intr-o stare represata compatibila cu supravietuirea si cu desfasurarea activitatii normale a celulelor, acest proces fiind numit latenta. Latenta este asociata cu transcriptia doar a unui numar limitat de proteine codate viral. Ulterior, se poate produce activarea genomului viral, avand drept rezultat exprimarea controlata a genelor virale pe calea normala, replicarea si eliberarea HSV. Eliberarea virusului din neuron si intrarea sa ulterioara in celulele epiteliale este urmata de replicarea virala, acest proces fiind numit reactivare. Cu toate ca virusul poate fi pus in evidenta foarte rar in ganglionii senzitivi si cei ai sistemului nervos vegetativ prelevati de la cadavre, mentinerea si cresterea celulelor nervoase in culturi celulare de tesuturi poate duce la producerea de virioni infectiosi, proces numit extare, urmat de o posibila infectie a celulelor susceptibile, proces numit cocultivare. Replicarea virala a fost detectata
prima data in neuroni, in timpul reactivarii in vitro, sugerand faptul ca neuronii gazduiesc virusul latent in vivo. De atunci, ADN-ul si ARN-ul viral au fost gasite in tesutul nervos, in timp ce virusul infectios nu a putut fi izolat. Doua feluri de ARN "asociate latentei\" de transcriere, a caror prezenta coincide cu cea a genelor precoce a, numite ICP-O, au fost gasite in cantitate mare in nucleii neuronilor infectati latent. Codarea acestor ARN de transcriere in "antisens\" sugereaza ca ei ar putea fi un factor inhibitor al transcrierii ulterioare a b si g proteinelor. in aceasta zona se produc mutatii prin deletie. Totusi, eficienta lor dupa reactivarea ulterioara este redusa; astfel ca acesti transcriptori in "antisens\" ar putea juca un rol mai mare in mentinerea decat in silirea latentei. in prezent mecanismele moleculare ale latentei HS1 si HS2 nu sunt bine intelese si nu exista strategii care sa intrerupa latenta sau sa mentina latenta moleculara in neuroni.
PATOGENEZ A Expunerea la virus a suprafetelor mucoase sau a pielii lezate permite patrunderea virusului si initierea replicarii in celulele epidermului si dermului. Infectia initiala cu HSV este frecventa subclinica, fara leziuni clinic aparente. Indiferent daca se dezvolta sau nu leziuni clinice, se poate produce o replicare virala suficienta pentru a se realiza infectarea terminatiilor nervoase senzitive sau vegetative. Dupa intrarea in celule, virusul - sau mai precis nucleocapsida - se presupune ca este transportat pe cale intraaxonala in corpul celulelor nervoase din ganglioni. La om, timpul scurs de la inocularea virusului in tesutul periferic si pana la raspandirea lui in ganglioni nu este cunoscut. in faza initiala a infectiei, replicarea virala are loc in ganglioni si in tesutul nervos invecinat. Virusul se raspandeste apoi la alte suprafete cutaneomucoase, prin migrarea centrifuga a virionilor infectiosi, prin intermediul nervilor senzitivi periferici. Acest mod de raspandire explica suprafata afectata mare si frecventa crescuta a leziunilor noi, care apar la distanta de grupul initial de cule, care sunt caracteristice pacientilor cu infectii primare genitale sau oro-labiale cu HSV si explica, de asemenea, evidentierea virusului in tesutul nervos situat la distanta de neuronii care inerveaza locul inocularii. Raspandirea virusului prin contiguitate de la locul inocularii este de asemenea posibila, ceea ce permite extinderea ulterioara a bolii prin mucoase.
Dupa vindecarea infectiei primare, virusul nu mai este evidentiat in ganglioni. Totusi, ADN-ul viral poate fi pus in evidenta in 10-50% din celulele ganglionare ale regiunii anatomice care a fost sediul infectiei initiale. Doar 1% din aceste celule prezinta transcriptie latenta a ARN-ului, detecila prin tehnici curente. Mecanismele prin care diversi stimuli determina reactivarea infectiei cu HSV sunt necunoscute. Razele ultraviolete, imunosupresia si traumatismele pielii si ale ganglionilor sunt asociate cu reactivarea.
Analiza ADN-ului HSV din tulpini izolate succesiv sau din ganglioni infectati de mai multe ori, la diferiti indivizi, au relevat structura identica a endonucleazei reductoare, la cele mai multe persoane. Ocazional, si mai frecvent la persoanele imunocom-promise, pot fi detectate mai multe tulpini ale aceluiasi subtip, la aceeasi persoana. Aceste observatii sugereaza ca, desi foarte rar, este posibila infectia exogena cu diferite tulpini ale aceluiasi subtip.
IMUNITATE Raspunsul gazdei la infectie influenteaza imbolnavirea, severitatea infectiei, rezistenta la dezvoltarea formei latente, mentinerea formei latente si frecventa recaderilor. Atat imunitatea umorala, cat si cea celulara, au importanta clinica. Pacientii imunocompromisi, cu deficiente ale imunitatii mediate celular, fac infectii cu HSV mai severe si mai extinse decat cei cu deficiente ale imunitatii umorale, de genul agamaglobulinemiei. indepartarea experimentala a limfocitelor indica faptul ca celulele T joaca un rol major in prevenirea diseminarii letale a bolii, desi anticorpii ajuta la reducerea titrului virusului in tesutul neural. Unele aspecte ale patogenezei bolii cu HSV pot fi, de asemenea, corelate cu raspunsul imun al gazdei, (de ex., opacitatile stromei asociate cu keratita herpetica recurenta). S-a demonstrat ca glicoproteinele de pe suprafata virusului sunt antigene recunoscute de catre anticorpi, care mediaza neutralizarea si citoliza imuna a virusului (citotoxicitate mediata celular anticorp-dependenta). Anticorpii monoclonali specifici pentru fiecare dintre glicoproteinele virale cunoscute au conferit, in infectiile experimentale, protectie fata de manifestari neurologice ulterioare ale bolii sau fata de latenta ganglionara. Numeroase populatii celulare, incluzand si celulele natural killer (NK), macrofage, o varietate de populatii de limfocite T si limfokinele generate de acestea, joaca un rol important in apararea gazdei impotriva infectiilor cu HSV. La animale, transferul pasiv al limfocitelor primare confera protectie fata de atacurile virale ulterioare. Maximul de protectie necesita de obicei activarea multiplelor subpopulatii de celule T, care includ celulele T citotoxice si celulele T responsabile de hipersensibilitatea intarziata. Ultimele celule confera protectie prin eliberarea de limfokine, in urma stimularii antigenice (de ex., interferonii), care pot avea un efect antiviral direct sau activeaza alte celule efectoare nespecifice. Virionul HSV contine o gena numita gena unica lunga numarul 12 (UL-l2), care se poate lega de proteina activatoare a transportului (TAP-l) si poate reduce abilitatea acestei proteine de a lega peptidele HSV de HLA de clasa I. De aceea, virusul poate reduce expresia clasica MHC de clasa I a raspunsului T citotoxic. Acesta poate fi un mecanism important pentru reactivarea frecventa a HSV.
EPIDEMIOLOGIE Studii seroepidemiologice au aratat ca infectiile cu HSV sunt intalnite in toata lumea. Cea mai mare parte a raspunsului imun umoral la HSV este la determinanti antigenici comuni de tip. Testele serologice care utilizeaza preparate de antigen cu virus intreg, asa cum sunt fixarea complementului, neutralizarea, testul de imunofluorescenta indirecta, hemaglutinarea pasiva, radioimunodozarea, dozarea imunoenzimatica, nu pot face o distinctie clara intre cele doua subtipuri virale. Recent, au fost perfectionate teste serologice care identifica anticorpii pentru proteinele de suprafata specifice fiecaruia din cele doua subtipuri virale. Aceste teste, bazate pe evidentierea de anticorpi fata de epitopi virali specifici de tip, pot distinge cu siguranta raspunsul diferentiat al anticorpilor umani fata de HS1 si HS2. Cel mai des utilizate sunt acelea care dozeaza anticorpii pentru glicoproteina G a HS1 (gGl) si a HS2 (gG2). Se poate folosi si un test Western blot, care poate detecta cateva proteine specifice de tip ale HSV.
Infectia cu HS1 se produce mai frecvent si mai devreme decat infectia cu HS2. Peste 90% din adulti au anticorpi pentru HS1 din a cincea decada de viata. in cadrul populatiilor cu conditii socio-economice scazute, o mare parte din indivizi sunt infectati cu HS1 inainte de a treia decada de viata.
Anticorpii pentru HS2 nu sunt detectati, de obicei, inainte de pubertate. Rata prevalentei anticorpilor este corelata cu activitatea sexuala anterioara si prezinta variatii mari intre diferite grupuri populationale. Supravegheri serologice recente arata ca aproximativ 22% din populatia SUA are anticorpi pentru HS2-o crestere cu 30% in ultimii 12 ani. In clinicile obstetricale si de ificare familiala obisnuite, la 25% dintre femei sunt prezenti anticorpii anti HS2, desi doar 10% dintre ele precizeaza in istoric prezenta leziunilor genitale. Un numar de 50% dintre adultii heterosexuali tratati in clinicile de boli cu transmitere sexuala au anticorpi anti HS2. Rata prevalentei anticorpilor este cu aproximativ 5% mai mare la femei decat la barbati. Rezervorul mare de purtatori neidentificati de HS2 si reactivarile asimptomatice frecvente ale virusului din tractul genital au intretinut continua raspandire a herpesului genital in intreaga lume. Infectia cu HS2 s-a demonstrat a fi un factor de risc independent pentru infectare cu virusul imunodeficientei umane tip 1 (HI1). Printre persoanele coinfectate, virionii HI1 pot fi raspanditi din leziunile herpetice ale regiunilor genitale. Aceasta raspandire poate facilita diseminarea HIV prin intermediul contactului sexual.
Infectarea cu HSV se produce pe tot parcursul anului. Perioada de incubatie este intre 1 si 26 de zile (cu o medie de 6-8 zile). Transmiterea se poate face prin contact cu persoane cu leziuni ulcerative active sau cu pacientii fara manifestari clinice de infectie, care elimina HSV sau pe ale caror suprafete mucoase are loc replicarea virala. Excretia salivara asimpto-matica de HS1 a fost raportata la 2-9% dintre adulti si 5-8% dintre copii. Excretia subclinica a HS2, atat la femei, cat si la barbati a fost detectata cu o medie de 2-3% din zile.
Frecventa reactivarilor subclinice variaza in limite largi. 20% din pacientele seropozitive pentru HS2 pot prezenta cultura de excretie subclinica cu detectia virusului in > 8% din zile. Recent, tehnicile bazate pe reactia de polimerizare in lant (PCR) au depistat excretia de HS2 pe suprafata mucoasa a adultilor tineri imunocompetenti in 15-40% din zile. Aceste date indica faptul ca reactivarile subclinice ale HSV pe suprafetele mucoase este mai frecventa decat s-a apreciat. Rezultatul este ca cele mai multe persoane seropozitive sunt potentiali transmi-tatori ai infectiei. Asemenea date sunt sustinute de cresterea continua a prevalentei infectiei cu HSV in intreaga lume.

SPECTRUL CLINIC HSV a fost izolat din aproape toate viscerele si zonele suprafetelor mucocutanate. Manifestarile clinice si evolutia infectiei cu HSV depind de zonele anatomice afectate, varsta si statusul imunitatii gazdei, precum si de tipul antigenic al virusului. Primele episoade ale bolii determinate de HSV, in special infectia primara (adica prima infectie cu HS1 sau HS2, in care gazdei ii lipsesc anticorpii anti HSV in serul de faza acuta), sunt frecvent acompaniate de semne si simptome sistemice, implica atat zonele mucoase cat si extramucoase, au o durata mai lunga a simptomelor, durata in care virusul poate fi izolat din leziuni este mare si exista o rata crescuta a complicatiilor, fata de episoadele recurente ale bolii. Ambele subtipuri virale pot determina infectii genitale si oro faciale, manifestarile clinice nefiind diferentiabile intre ele. Totusi, frecventa reactivarilor ulterioare ale infectiei este influentata de zona anatomica si de tipul virusului. Infectia genitala cu HS2 este de doua ori mai susceptibila la reactivare si este urmata de episoade recurente de 8-l0 ori mai frecvent decat infectia genitala cu HS1. in schimb, infectia orolabiala cu HS1 este urmata de episoade recurente mai frecvent decat infectia oro-labiala cu HS2.