Acyclovirul, 9-[(2-hidroxietoxi)metil]-guanina este un inhibitor selectiv foarte puternic al replicarii anumitor virusuri herpetice, incluzand virusul
herpes simplex 1 (HSV-l) si 2 (HSV-2), virusul ricelo-zosterian (VZV) si virusul Epstein-Barr (EBV). El este relativ ineficace in tratamentul infectiilor umane cu virus citomegalic (CMV). Valacycloviral, esteral L-lyl al acyclovirului, este aproape in intregime convertit la acyclovir dupa administrarea orala.
Gradul inalt de selectivitate al acyclovirului este determinat de mecanismul sau de actiune, care consta in fosforilarea imediata a compusului la acyclovir-monofosfat. Aceasta fosforilare devine eficienta in celulele infectate cu virusuri herpetice cu ajutorul unei timidin kinaze codificate viral. In celulele neinfectate ale mamiferelor apare o fosforilare redusa a acyclovirului si, in consecinta, medicamentul se concentreaza in celulele infectate cu virusuri herpetice. Acyclovir-mono-fosfatul este apoi convertit de kinazele celulelor gazdei in trifosfat, care este un inhibitor puternic al ADN polimerazei induse viral, dar cu un efect relativ slab asupra ADN polimerazei celulelor gazdei. Acyclovir -trifosfatul poate fi, de asemenea, incorporat in ADN-ul viral cu lanturi scurte.
Acyclovirul este disponibil in forme pentru administrare intravenoasa, orala si topica. Acyclovirul intravenos s-a dovedit a avea un efect marcat in tratamentul infectiilor muco-cutanate cu HSV la gazde imunodeprimate, reducand durata bolii si durata si persistenta virusului. Cand este administrat profilactic in perioadele de imunosupresie intensa, cum ar fi chimioterapia pentru
leucemie sau transt, dar inainte de aparitia leziunilor, acyclovirul intravenos poate reduce, de asemenea, frecventa bolilor asociate HSV. Dupa ce profilaxia a fost intrerupta, se dezvolta leziuni recurente HSV. Acyclovirul intravenos s-a dovedit, de asemenea, eficient in tratamentul encefalitelor determinate de HSV si doua studii ative au indicat ca acyclovirul este mai eficient decat vidarabina in tratamentul infectiei tardive ( mai jos). Virusul ricelo-zosterian (VZV) este in general mai putin sensibil la acyclovir decat HSV, fiind necesare doze de acyclovir mai mari in tratamentul infectiilor cu VZV. La pacientii imunodeprimati cu herpes zoster, acyclovirul intravenos a redus frecventa diseminarilor cutanate si a complicatiilor viscerale si a fost mai eficient decat vidarabina intr-un studiu ativ. Acyclovirul, administrat oral in doze de 800 mg de cinci ori pe zi, a avut un efect benefic modest asupra leziunilor localizate de herpes zoster, atat la pacientii imunodeprimati, cat si la cei cu imunitate normala, dar pentru eluarea eficacitatii globale asupra nevralgiei postherpetice sunt necesare studii in colaborare, pe scara larga. Un studiu ativ cu acyclovir (800 mg per os de 5 ori pe zi) si lacyclovir (1 g oral de 3 ori pe zi) la pacientii imunocompetenti cu herpes zoster a indicat ca ultimul medicament poate fi mai eficace in stoparea durerii asociate cu zosteral. Administrarea orala a acyclovirului (600 mg de cinci ori pe zi) a dus la reducerea complicatiilor herpesului zoster oftalmic, intr-un studiu ativ cu placebo.
La copin normali cu ricela, administrarea acyclovirului in doze de 20 mg/kg de patru ori pe zi pana la un maxim de 800 mg de patru ori pe zi in primele 24 ore de la debutul eruptiei a dus la obtinerea unor beneficii clinice globale modeste. Acyclovirul administrat intravenos s-a semnalat ca este de asemenea eficient in tratamentul copiilor imunodeprimati, cu ricela.
Utilizarea cea mai larga a acyclovirului este in tratamentul infectiilor genitale cu HSV. Atat administrarea orala, cat si cea intravenoasa, in tratamentul infectiilor genitale primare cu HSV, a dus la scurtarea duratei simptomelor, reducerea contagiozitatii si accelerarea vindecarii. Acyclovirul oral are un efect modest in tratamentul infectiilor genitale herpetice recurente. Cu toate acestea, atat tratamentul bolii primare cat si al celor recurente, nu reduce frecventa urmatoarelor recurente, indicand ca acyclovirul este ineficient in eliminarea infectiilor latente. Administrarea orala cronica pe o perioada cuprinsa intre 1 si 6 ani a aratat reducerea marcata a frecventei recurentelor, dar o data ce terapia a fost intrerupta, leziunile reapar. La pacientii cu SIDA, administrarea cronica sau intermitenta de acyclovir a fost asociata cu dezvoltarea unor tipuri HSV si VZV rezistente la actiunea medicamentului si la esecuri clinice. Cel mai frecvent mecanism al rezistentei este un deficit al timidin kinazei induse viral. Pacientii cu infectii cu HSV sau VZV rezistente la acyclovir raspund frecvent la foscarnet.
Datorita disponibilitatii formelor pentru administrarea orala si intravenoasa, exista putine indicatii pentru administrarea topica a acyclovirului, desi tratamentul pe aceasta cale a aratat efecte benefice modeste in tratamentul infectiilor genitale primare cu HSV si infectiilor mucocutanate cu HSV la pacientii imunodeprimati.
In general, acyclovirul este foarte bine tolerat si lipsit de toxicitate. Cele mai frecvent intalnite efecte toxice au fost rare disfunctii renale, survenite in special dupa administrarea intravenoasa rapida sau cand pacientii nu au fost hidratati corespunzator. Afectarea sistemului nervos central, incluzand letargie si tremor, au fost semnalate ocazional, in special la pacientii imunodeprimati. Totusi, ramane neclar daca aceste modificari sunt in legatura cu acyclovirul, cu alte tratamente administrate concomitent, sau cu infectia de baza. Acyclovirul este eliminat in principal pe cale renala, atat prin filtrare glomerulara cat si prin secretie tubulara. Aproximativ 15% din doza de acyclovir este meolizata in 9[(carboximetoxi) metil]-guanina sau in alti meoliti minori. Reducerea dozelor este indicata la pacientii cu clearance al creatininei sub 50 ml/ minut/1,73 m2. La adultii normali, timpul de injumatatire al acyclovirului este de aproximativ 3 ore, iar concentratia plasmatica maxima dupa o ora de la administrarea intravenoasa a unei doze de 5 mg/kg este de 9,8 [ig/ml. Acyclovirul administrat oral este absorbit in proportie de 22%, iar concentratia plasmatica maxima atinsa dupa administrarea unei doze de 200 mg este de 0,3-0,9 [ig/ml. Acyclovirul patrunde relativ bine in lichidul cefalorahidian, realizand concentratii care sunt aproximativ jumatate din cele plasmatice.
Acyclovirul, in doze mari, determina fragmentari cromozo-miale, dar administrarea sa la femeile gravide nu a fost asociata cu anomalii fetale. Totusi, riscurile si beneficiile potentiale ale acyclovirului trebuie atent eluate inainte de utilizarea sa in sarcina.
Valacyclovirul prezinta o biodisponibilitate de 3-5 ori mai mare decat acyclovirul. Curba concentratie-timp pentru lacy-clovir, administrat 1 g de trei ori pe zi, este similara cu cea a acyclovirului, in doza de 5 mg/kg i.v. la 8 ore. Profilul de siguranta este similar pentru cele doua medicamente, desi purpura trombotica trombocitopenica/sindromul hemolitic-ure-mic au fost raportate la pacientii imunodeprimati care au primit doze mari de lacyclovir. Valacyclovirul este aprobat pentru tratamentul herpes-zosterului si infectiei recurente cu HSV la adultii imunocompetenti. Se afla in studiu utilizarea sa in alte infectii herpetice in situatii clinice riate.
