Febra tifoida este o infectie sistemica acuta febrila distincta a fagocitelor mononucleare si necesita o prezentare separata. Deoarece poate fi produsa de mai multe specii (S. typhi, S. paratyphi A si S. paratyphi B si ocazional S. typhimurium), multi clinicieni prefera termenul de
febra enterica. Totusi, deoarece la baza nu este o boala enterica, termenul este inadecvat. Denumirea de febra tifoida este in continuare cel mai bun termen, deoarece este inteles de aproape toti clinicienii ca desemnand un sindrom particular, care este de fapt produs in primul rand de S. typhi.
EPIDEMIOLOGIE Deoarece febra tifoida clinica se datoreaza aproape intotdeauna unei Salmonelle adaptate la gazda umana, majoritatea cazurilor pot fi legate de un purtator uman. Cea mai obisnuita sursa poate fi apa, dar si alimentele contaminate de un purtator uman. Purtatorii cronici sunt in general peste varsta de 50 ani, mai frecvent femei si de multe ori au calculi biliari. S. typhi se localizeaza in lichidul biliar, uneori chiar in interiorul calculilor, si ajunge intermitent in lumenul intestinal, fiind apoi excretat prin materiile fecale, contaminand astfel apa sau alimentele.
In Statele Unite, o data cu imbunatatirea igienei mediului, incidenta febrei tifoide a scazut gradat. intre anii 1930-l950, incidenta febrei tifoide - initial in jur de 22 cazuri la 100 000 locuitori- a scazut cu 90% (ura 158-l). intre 1985-l994, in Statele Unite au fost identificate in medie doar 508 cazuri pe an, determinate de mai putin de 1% din toate salmonelele cunoscute. in Statele Unite, din acest numar mic de cazuri cele mai multe sunt date de S. paratyphi, din care doua treimi de S. paratyphi B. Majoritatea infectiilor cu S. typhi sunt fie boli active, fie purtatori convalescenti, mai degraba decat purtatori cronici asimptomatici. in Statele Unite acest model este concordant cu scaderea infectiilor dobandite in tara. Majoritatea cazurilor active sunt in prezent dobandite in timpul calatoriilor peste granita si implica copii, adolescenti si adulti tineri, in timp ce starea de purtator cronic se intalneste adesea in decada a saptea de viata. in New-York, proportia cazurilor de febra tifoida la cei care au calatorit peste granita a crescut de la doua treimi la patru cincimi in perioada 1980-l990, si majoritatea acestor cazuri au aparut dupa calatorii in Asia de Sud si Sud-Est. Mexicul ramane sursa principala de febra tifoida pentru locuitorii Statelor Unite, in special pentru cei care locuiesc in statele americane de la granita cu Mexicul si pentru studentii ce calatoresc in Mexic; deoarece numarul celor care viziteaza Mexicul este foarte mare, aceasta problema apare frecvent, chiar daca rata imbolnavirilor de febra tifoida este relativ mica in Mexic. Pe mondial se cunosc cateva zone fierbinti pentru febra tifoida, care includ Peru, Alexandria (Egipt), Jakarta (Indonezia), India, Pakistan si Nepal. in Santiago (Chile), rata endemica a febrei tifoide, anterior crescuta, a scazut drastic in prezent prin imbunatatirea calitatii vietii si a infrastructurilor sanitare.In Statele Unite transmiterea febrei tifoide se face de obicei fie prin contact cu purtatorii, fie dintr-o sursa alimentara comuna ce poate produce epidemii mari (in populatie) sau mici (familiale) si care sunt adesea asociate cu emigranti din tarile endemice care sunt angajati in industria alimentara sau ca servitori. De asemenea, un risc continuu pentru febra tifoida il are personalul din laboratoarele de bacteriologie. Numarul de pacienti din Statele Unite este cert subestimat, un numar mare de pacienti nefiind detectati, deoarece nu s-au efectuat culturi adecvate sau pacientii au luat deja antibiotice inainte de obtinerea probelor pentru culturi.In regiunile endemice pentru S. typhi, rata cazurilor de febra tifoida clinica este de aproximativ 25 de ori mai mare la pacientii pozitivi pentru virusul imunodeficientei umane (HIV) decat la cei HIV negativi in grupul de varsta cuprins intre 15 si 35 ani, si de peste 60 ori mai mare decat in populatia generala. Pacientii HIV pozitivi asimptomatici au o prezentare clinica tipica si raspund la tratament; pacientii cu SIDA se pot prezenta cu
diaree fulminanta si/sau colita, iar recaderile sunt mult mai des intalnite. Aceasta sensibilitate crescuta, care are semnificatie practica mica pentru pacientii cu SIDA in tarile in care febra tifoida este rara, poate deveni o problema pentru cei care calatoresc in tarile cu endemie crescuta.
PATOGENEZA Infectia este initiata de ingestia orala a microorganismului, care trebuie sa depaseasca bariera gastrica acida pentru a provoca boala. in timp ce experientele pe voluntari au sugerat ca sunt necesare 105 microorganisme pentru a initia infectia, tamponarea sucului gastric cu alimente scade necesarul inoculului intr-o expunere naturala, si doza infectanta actuala este probabil mult mai mica de 105 microorganisme. Analiza studiilor multiple ale infectiei experimentale cu S. typhi la adulti tineri, sanatosi, la care in general s-a folosit o singura tulpina de laborator (Quailes) pentru a provoca boala, a sugerat ca nu exista o legatura semnificativa intre doza si severitatea bolii, desi exista o relatie direct proportionala intre doza si rata de atac, si o relatie invers proportionala intre doza si durata de incubatie (el 158-2). Severitatea este determinata atat de proprietatile gazdei, cat si de cele ale microorganismului (cum se discuta mai jos).
Salmonella manifesta un raspuns genetic adaptativ de toleranta la acid: expunerea la acid duce la sinteza a cel putin 40 de proteine, din care unele pot avea rol in patogeneza. Bacteriile ocolesc cu succes "moartea acida\" de la nivelul stomacului si trec spre ileonul terminal si colon, unde penetreaza bariera mucoasa. Majoritatea informatiilor recente despre patogeneza salmonelelor provin din studii combinate de culturi celulare si infectii experimentale cu S. typhimurium la soareci (la care apare o boala asemanatoare cu febra tifoida). Este curios ca infectia cu S. typhi la soarece nu determina boala manifestata clinic. Mecanismul prin care S. typhi patrunde in celulele mamiferelor pare a fi similar cu cel al salmonelelor netifoide si va fi discutat in continuare in legatura cu salmonelele netifoide.
Invazia initiala bacteriana produce bacteriemie tranzitorie asimptomatica, deoarece microorganismele sunt rapid ingerate de fagocitele mononucleare, in care
bacteriile supravietuiesc si se inmultesc. Acest proces este favorizat de lipsa anticorpilor bactericizi la gazdele sensibile; din contra, salmonelele opsoni-zate sunt preluate de neutrofile si omorate. Opsono-fagocitoza este limitata de polizaharidul capsular ½ al S. typhi (exprimat si de S. paratyphi C si Citrobacter freundii), care mareste rezistenta la activarea complementului pe calea indirecta si la liza bacteriana, la fel ca si rezistenta la uciderea mediata de peroxid. Alt determinant microbian aparent al interactiunii gazda-agent patogen este tipul flagelar. Bacteriile cu tipul flagelar Hl-j, care este asociat cu
infectiile doar in Indonezia, afecteaza persoanele varstnice si produc imbolnaviri mai usoare decat bacteriile cu tipul flagelar HI -d. Soarta microorganismelor in macrofage depinde atat de factori microbieni care promoveaza rezistenta la distrugere, cat si de activarea specifica a limfocitelor T ale gazdei, mecanism imun mediat celular, care este sub control genetic (exercitat la soareci de locusurile ity). Aceste locusuri, care au fost identificate in studii pe soareci cu rezistenta innascuta la infectii cu S. typhimurium, par a avea o semnificati mai mare si sunt identice cu locusurile hh si bcg care mediaza rezistenta fata de alti patogeni intracelulari, cum ar fi speciile Leishmania si Mycobacterium bovis, tulpina a BCG. Varianta umana a locusului ity/lsh/bcg, Nramp (proteina macrofagelor asociata rezistentei naturale), este prezenta pe cromozomul 2q35. Nramp, care este in prezent o familie de cel putin trei gene legata de genele pentru receptorul interieukinei 1 (IL-l) si 8 (IL-8), codifica o proteina de transport membranar specifica macrofagelor, necesara pentru distrugerea precoce a patogenilor intracelulari printr-un mecanism incert inca, dar diferit de cel al macrofagelor activate.
Cand numarul bacteriilor intracelulare depaseste un prag critic, apare bacteriemia secundara ducand la instalarea fazei clinice a febrei tifoide, care incepe cu invadarea culei biliare si a placilor Peyer intestinale. Bacteriemia sustinuta este responsabila pentru febra persistenta din boala clinica, in timp ce raspunsul inflamator la invazia tisulara determina tipul de expresie clinica (colecistita, hemoragie intestinala sau perforatie). Odata cu invazia colecistului si a placilor Peyer, bacteriile reintra in lumenul intestinal si pot fi izolate prin coproculturi incepand din a 2-a saptamana de boala clinica, insamantarea rinichilor duce la obtinerea uroculturilor pozitive, insa la un procent mult mai mic de pacienti, ativ cu cei cu hemoculturi pozitive. Endotoxina lipopolizaharidica a S. typhi poate contribui la producerea febrei, leucopeniei si altor simptome sistemice, insa aparitia acestor simptome la persoane care au toleranta la endotoxina sustine rolul pe care il pot avea alti factori, cum ar fi citokinele eliberate din fagocitele mononucleare infectate, care pot media inflamatia ( modulul 17).
MANIFESTARI CLINICE Perioada de incubatie este variabila si depinde atat de cantitatea de inocul, cat si de starea sistemului de aparare al gazdei. S-a descris un interval cuprins intre 3 si 60 zile. Boala se prezinta clinic cu cresterea zilnica treptata a temperaturii pana la 40-41°C, asociata cu cefalee, indispozitie si frisoane. Semnul distinctiv al febrei tifoide este febra prelungita, persistenta (intre 4 si 8 saptamani la pacientii netratati). Boala poate fi usoara si scurta, insa la unii pacienti poate aparea o infectie severa, acuta, cu fenomene de coagulare intravasculara diseminata si implicarea sistemului nervos central, cu exitus rapid. La alti pacienti pot aparea colecistita necrozanta sau sangerari intestinale si perforatie in a treia sau a patra saptamana de boala, cand de obicei starea pacientului se amelioreaza. In majoritatea cazurilor, debutul acestor complicatii este dramatic si evident clinic. Perforatia intestinala pare sa fie mai putin obisnuita la copin sub varsta de 5 ani.
Manifestarile intestinale precoce includ constipatia, in special la adulti, sau
diareea usoara la copii, asociata cu dureri abdominale. in majoritatea cazurilor se poate detecta o hepa-tosplenomegalie usoara. Un semn clinic care poate indica febra tifoida este bradicardia in raport cu valoarea crescuta a febrei, insa acest semn este prezent la un numar mic de pacienti. in stadiile de debut ale bolii poate aparea epistaxis. Ocazional, in prima saptamana de boala, la nivelul toracelui si abdomenului pot fi observate "pete trandafirii\" sub forma de macule mici, usor reliefate, de culoare rosu-pal, care se decoloreaza. Aceste leziuni pot evolua si sub forma de mici hemoragii, greu de detectat la pacientii cu pielea pigmentata. Caracteristicile majore ale pacientilor cu febra tifoida netratata sunt febra crescuta,
anorexia severa, pierderea in greutate, modificari senzoriale, insa pot aparea o varietate de alte complicatii, incluzand hepatita, meningita, nefrita, miocardita, bronsita, pneumonia, artrita, osteomielita, parotidita si orhita. Cu exceptia recaderilor, frecventa acestor complicatii, incluzand hemoragia si perforatia, este redusa prompt prin utilizarea antibioticelor adecvate. Febra tifoida, mult timp considerata a fi neobisnuita si de obicei usoara la copin mici, poate fi in realitate frecventa si severa la acest grup de varsta. Febra tifoida neonatala poate fi transmisa de la mama infectata (transmitere verticala) sau apare din surse exogene si este adesea severa, amenintatoare pentru viata, fiind o boala septi-cemica cu o rata de fatalitate mult crescuta.
S. typhi cu rezistenta multipla la antibiotice devine predominanta in multe tari endemice. Pacientii infectati cu tulpini rezistente se prezinta cu o forma mai severa de boala, au un aspect "toxic\" si au o incidenta mai crescuta de coagulare intravasculara diseminata si hepatosplenomegalie si o rata a mortalitatii de trei ori mai mare, care se crede ca se datoreaza duratei mai mari a bolii si unui tratament antibiotic oral ineficient anterior.In lipsa tratamentului, aproximativ 3% pana la 5% din pacienti devin purtatori asimptomatici pe termen lung, unii pentru toata viata. Multi purtatori nu prezinta istoric de febra tifoida si au avut probabil o infectie usoara, nediagnosticata.
EXAMENE DE LABORATOR SI DIAGNOSTIC Aproximativ 25% din pacienti prezinta leucopenie si neutropenie evidente. La majoritatea pacientilor, numarul de leucocite este normal, desi scazut in relatie cu nivelul febrei, ceea ce poate fi un indiciu pentru diagnostic. Rareori poate aparea leucopenie severa (sub 2000 celule/mm3). in cazul perforatiilor intestinale sau al complicatiilor piogene poate aparea leucocitoza secundara. Peste
anemia datorata infectiei cronice se poate suprapune
anemie datorata pierderilor de sange.
Diagnosticul definitiv depinde de izolarea microorganismului, rezultatele totale ale culturilor fiind dezamagitor de mici. Rezultatul este influentat de cateva variabile: cand se fac culturile, ce se cultiva si daca pacientului i s-au administrat antibiotice. Obtinerea microorganismului din sange se poate realiza cu probabilitatea cea mai mare pe parcursul primei saptamani de boala, cand se apropie de 90%. in saptamana a treia de boala, bacteriemia este detecila la 50% din pacienti. Rezultatele se pot apropia de 100% cand se fac culturi din sange si maduva osoasa; culturile din maduva osoasa sunt frecvent pozitive chiar atunci cand pacientul a luat antibiotice. Culturile din leziunile tegumentare pot scurta timpul necesar pozitivarii rezultatului, dar aceasta tehnica este rar folosita. Coproculturile sunt frecvent negative in prima saptamana, cand diagnosticul este foarte necesar; apoi devin pozitive la 75% din pacienti in timpul celei de-a treia saptamani de boala, cand microorganismul invadeaza din nou bila si placile Peyer. Rata de vindecare scade cu 10% la 8 saptamani, si o treime pana la jumatate din pacientii ce au culturi din scaun pozitive pana in acest moment vor continua sa aiba culturi pozitive cel putin un an. Probele obtinute din secretiile
intestinului subtire superior recoltate prin sondare cresc numarul rezultatelor pozitive in atie cu cel obtinut prin culturile din scaun in acest stadiu de boala.
Si alte teste diagnostice sunt disponibile. Cel mai simplu este masurarea anticorpilor aglutinanti ai antigenelor O sau H (testul Widal). in absenta imunizarii recente, un titru crescut al anticorpilor la antigenul O (> 1:160) sugereaza febra tifoida acuta, iar un titru mai mare (>l:640) este chiar mai sugestiv pentru boala. Oricum, unele salmonele din serogrupul D, impreuna cu unele microorganisme din grupurile A si B, poseda antigenul utilizat in testul Widal, care astfel devine nespecific. Anticorpii fata de antigenele H pot fi gasiti adesea in titruri mari dar, datorita unei reactivitati incrucisate largi, sunt dificil de interpretat. O crestere de patru ori a titrului de anticorpi intre probele pereche de ser sunt o dovada puternica pentru infectie; totusi, aceasta crestere este de mic ajutor in managementul pacientului cu boala acuta si raspunsul de anticorpi poate fi micsorat de un tratament antibiotic eficace instituit precoce. S-au dezvoltatat recent testele de coaglutinare si aglutinare cu latex pentru
anticorpii la antigenul Vi, care par sa fie mult mai specifice si mai sensibile decat testul Widal clasic. Sensibilitatea este de 95% sau mai mare, cu (transmitere verticala) sau apare din surse exogene si este adesea severa, amenintatoare pentru viata, fiind o boala septi-cemica cu o rata de fatalitate mult crescuta.
S. typhi cu rezistenta multipla la antibiotice devine predominanta in multe tari endemice. Pacientii infectati cu tulpini rezistente se prezinta cu o forma mai severa de boala, au un aspect "toxic\" si au o incidenta mai crescuta de coagulare intravasculara diseminata si hepatosplenomegalie si o rata a mortalitatii de trei ori mai mare, care se crede ca se datoreaza duratei mai mari a bolii si unui tratament antibiotic oral ineficient anterior.In lipsa tratamentului, aproximativ 3% pana la 5% din pacienti devin purtatori asimptomatici pe termen lung, unii pentru toata viata. Multi purtatori nu prezinta istoric de febra tifoida si au avut probabil o infectie usoara, nediagnosticata.
EXAMENE DE LABORATOR SI DIAGNOSTIC Aproximativ 25% din pacienti prezinta leucopenie si neutropenie evidente. La majoritatea pacientilor, numarul de leucocite este normal, desi scazut in relatie cu nivelul febrei, ceea ce poate fi un indiciu pentru diagnostic. Rareori poate aparea leucopenie severa (sub 2000 celule/mm3). in cazul perforatiilor intestinale sau al complicatiilor piogene poate aparea leucocitoza secundara. Peste
anemia datorata infectiei cronice se poate suprapune
anemie datorata pierderilor de sange.
Diagnosticul definitiv depinde de izolarea microorganismului, rezultatele totale ale culturilor fiind dezamagitor de mici. Rezultatul este influentat de cateva variabile: cand se fac culturile, ce se cultiva si daca pacientului i s-au administrat antibiotice. Obtinerea microorganismului din sange se poate realiza cu probabilitatea cea mai mare pe parcursul primei saptamani de boala, cand se apropie de 90%. in saptamana a treia de boala, bacteriemia este detecila la 50% din pacienti. Rezultatele se pot apropia de 100% cand se fac culturi din sange si maduva osoasa; culturile din maduva osoasa sunt frecvent pozitive chiar atunci cand pacientul a luat antibiotice. Culturile din leziunile tegumentare pot scurta timpul necesar pozitivarii rezultatului, dar aceasta tehnica este rar folosita. Coproculturile sunt frecvent negative in prima saptamana, cand diagnosticul este foarte necesar; apoi devin pozitive la 75% din pacienti in timpul celei de-a treia saptamani de boala, cand microorganismul invadeaza din nou bila si placile Peyer. Rata de vindecare scade cu 10% la 8 saptamani, si o treime pana la jumatate din pacientii ce au culturi din scaun pozitive pana in acest moment vor continua sa aiba culturi pozitive cel putin un an. Probele obtinute din secretiile
intestinului subtire superior recoltate prin sondare cresc numarul rezultatelor pozitive in atie cu cel obtinut prin culturile din scaun in acest stadiu de boala.
Si alte teste diagnostice sunt disponibile. Cel mai simplu este masurarea anticorpilor aglutinanti ai antigenelor O sau H (testul Widal). in absenta imunizarii recente, un titru crescut al anticorpilor la antigenul O (> 1:160) sugereaza febra tifoida acuta, iar un titru mai mare (>l:640) este chiar mai sugestiv pentru boala. Oricum, unele salmonele din serogrupul D, impreuna cu unele microorganisme din grupurile A si B, poseda antigenul utilizat in testul Widal, care astfel devine nespecific. Anticorpii fata de antigenele H pot fi gasiti adesea in titruri mari dar, datorita unei reactivitati incrucisate largi, sunt dificil de interpretat. O crestere de patru ori a titrului de anticorpi intre probele pereche de ser sunt o dovada puternica pentru infectie; totusi, aceasta crestere este de mic ajutor in managementul pacientului cu boala acuta si raspunsul de anticorpi poate fi micsorat de un tratament antibiotic eficace instituit precoce. S-au dezvoltatat recent testele de coaglutinare si aglutinare cu latex pentru
anticorpii la antigenul Vi, care par sa fie mult mai specifice si mai sensibile decat testul Widal clasic. Sensibilitatea este de 95% sau mai mare, cu un procent foarte mic de rezultate fals negative; totusi, aceste teste noi fie nu sunt disponibile in comert, fie nu sunt folosite in mod obisnuit. In unele studii din tarile in curs de dezvoltare, unde incidenta febrei tifoide este mare, coaglutinarea este mult mai sigura decat culturile, deoarece multi pacienti au inceput tratamentul antibiotic inainte de a se prezenta la medic. Sunt in curs de evaluare noi metode imunologice bazate pe teste enzimatice, care permit detectarea proteinelor membranei externe ale S. typhi. Reactia de polimerizare multipla in lant pentru antigenul ½ pare sa aiba o sensibilitate si o specificitate mult mai mari, dar valoarea ei nu a fost dovedita nici in studii clinice, si nici nu este inca disponibila.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL Diagnosticul de febra tifoida este clar sugerat atunci cand sunt prezente toate manifestarile clinice clasice, incluzand petele trandafirii, febra prelungita, bradicardia relativa si leucopenia. Totusi, majoritatea cazurilor nu urmeaza acest profil "tipic\". Diagnosticul diferential include infectii asociate cu febra prelungita, cum ar fi rickettsioze, bruceloza, tularemia, leptospiroza, tuberculoza miliara, hepatita virala, mononucleoza infectioasa, infectiile cu citomegalovirus si malaria, precum si cazurile neinfectioase febrile, cum sunt limfoamele ( modulul 17). in Statele Unite, febra tifoida trebuie avuta in vedere la orice pacient cu febra neexplicata, prelungita, in special dupa o calatorie recenta in zonele cu febra tifoida endemica.
TRATAMENT
De la introducerea sa, cloramfenicolul este medicamentul antimicrobian de baza pentru tratament ("standardul de aur\"). Nici un alt medicament nu a fost la fel de eficient in obtinerea unui raspuns clinic favorabil, care de obicei devine aparent in 24 pana la 48 de ore de la debutul tratamentului in doze adecvate (3 pana la 4 g/zi la adulti sau 50 pana la 75 mg/kg corp pe zi la copin mici). Medicamentul se administreaza oral timp de 2 saptamani, doza putand fi redusa la 2 g/zi sau 30 mg/kg pe zi cand pacientul devine afebril, fapt care nu se intampla de obicei inainte de 5 zile de tratament. Totusi, datorita riscului de anemie aplastica asociat cu cloramfenicolul, acest medicament este putin utilizat in Statele Unite. Alte regimuri orale eficiente includ amoxicilina (4 pana la 6 g/zi in patru doze divizate la adult sau 100 mg/kg pe zi la copil), trimetoprim-sulfametoxazol (640 mg si respectiv 3200 mg zilnic, divizat in doua doze la adult, sau 185 mg/m2 de suprafata corporala pe zi din componentul trimetoprim pentru copii) sau, la cei peste varsta de 17 ani, o 4-fluoro-chinolona, cum ar fi ciprofloxacina sau ofloxacina.
Sunt de asemenea eficiente o varietate de medicamente intravenoase. Atat cloramfenicolul, cat si trimetoprim-sulfa-metoxazolul pot fi administrate intravenos la cei care nu pot primi medicamentele per os. Alte antimicrobiene paren-terale eficiente includ doze mari de ampicilina, cefotaxim, cefoperazona si 4-fluorochinolone. Totusi, nici unul dintre aceste droguri nu actioneaza la fel de rapid si de eficient ca ceftriaxona, care rivalizeaza sau depaseste cloramfenicolul in privinta rapiditatii defervescentei. Recomandarile initiale pentru cure de 7 zile de ceftriaxon au fost scazute la 3 zile, cu 2-4 g administrate o data pe zi la adulti sau 50-80 mg/kg o data pe zi timp de 5 zile la copii, aparent fara pierderea eficacitatii. in plus, ativ cu alte droguri, rata recaderilor este mai mica la ceftriaxon.
Prevalenta tulpinilor de S. typhi cu rezistenta multipla la medicamentele orale din prima linie a crescut in tarile in curs de dezvoltare, in special in subcontinentul indian si Asia de sud-est, prin achizitia plasmidelor care codifica (3 -lactamaza inactivatoare si enzima acetil-transferaza pentru cloramfenicol. in regiunile in care aceasta rezistenta multipla
la droguri reprezinta o problema trebuie utilizat initial ceftriaxonul sau o 4-fluorochinolona pentru adultii peste varsta de 17 ani si ceftriaxonul ca cea mai buna alegere pentru copii, deoarece exista riscul ca chinolonele sa produca osteopatii si distrugeri ale cartilajelor la acest grup de varsta. Studii recente de securitate folosesc rezonanta magnetica nucleara (RMN) in evaluarea copiilor intre 8 luni si 13 ani ce au primit ciprofloxacin in doza zilnica de 15-25 mg/kg pe o perioada de 9-l6 zile; aceste studii nu au obiectivat afectarea oaselor sau cartilajelor si au fost continuate la 2 ani dupa terminarea tratamentului, fara sa descopere anomalii de crestere in inaltime. Durata scurta (3 zile) a tratamentului cu chinolone s-a dovedit eficienta impotriva febrei tifoide cu rezistenta multipla la antibiotice la copii, si folosirea in continuare scade probabil toxicitatea medicamentului. Dintre medicamentele orale de alternativa care sunt eficiente in aceste cazuri de rezistenta multipla la antibiotice se folosesc furazoli-donul (7,5 mg/kg/zi) si cefiximul (5 mg/kg la 12 ore). Costul crescut al ceftriaxonului este oarecum compensat de eficacitatea unui tratament de scurta durata si de economia unei singure administrari pe zi.
Studiile efectuate in Indonezia la pacientii cu febra tifoida severa care s-au prezentat cu manifestari ale sistemului nervos central si/sau fenomene de coagulare intravasculara diseminata sugereaza ca administrarea intravenoasa de dexametazona (3 mg/kg ca doza de incarcare timp de 30 minute, urmata de 1 mg/kg la fiecare 6 ore timp de 24 pana la 48 ore), in plus fata de tratamentul antimicrobian, reduce mortalitatea. Trebuie evitati salicilatii pentru diminuarea pericolului de hemoragie intestinala. Controlul chirurgical prompt al sangerarii si perforatiei intestinale reduce mortalitatea, care este asociata in primul rand cu peritonita. Perforatiile intestinale se inchid in doua straturi pentru obtinerea celor mai bune rezultate. Antibioticele trebuie alese astfel incat sa elimine nu numai S. typhi, ci si flora intestinala facultativa si anaeroba. Angiografia selectiva, metodele radioizotopice si uneori endoscopia ( modulul 282) pentru localizarea sangerarii pot facilita corectia chirurgicala. Totusi, in tarile in curs de dezvoltare, de multe ori pacientii se prezinta tarziu dupa aparitia perforatiei, pot fi sever malnutriti si cu risc chirurgical mare, si uneori nu li se poate acorda decat o ingrijire chirurgicala si postoperatorie limitata. in aceste conditii se recomanda tratament medical suportiv si antibiotice, desi o importanta crescanda se acorda unei interventii chirurgicale limitate prin care se face inchiderea perforatiei, fara rezectia intestinului. Prin utilizarea unei inchideri in dublu strat a leziunii, perfuzie de lichide si un regim antibiotic cu spectru larg, incluzand cloramfenicolul, gentamicina si metronidazolul, ratele de mortalitate s-au redus de la 25-30% pana la sub 10%.
Utilizarea precoce a agentilor antimicrobieni eficienti se asociaza cu o rata relativ mare de recaderi; sunt de asteptat rate de recaderi la 20% din pacienti, ativ cu 5% pana la 10% la pacientii netratati. Acest aspect se datoreaza probabil faptului ca tratamentul prompt inhiba dezvoltarea unui raspuns imun adecvat. Recaderile sunt de obicei mai usoare decat atacul initial si vor raspunde la aceleasi medicamente antimicrobiene utilizate initial.
Eradicarea starii de purtator cronic, in special in prezenta calculilor biliari, este deosebit de dificila. Regimurile traditionale utilizeaza 100 mg/kg pe zi de ampicilina sau amoxicilina plus probenecid (30 mg/kg pe zi) sau trimetoprim-sulfametoxazol (160/800 mg de doua ori pe zi), plus rifampicina (600 mg o data pe zi), cel putin 6 saptamani. Studii recente sugereaza ca o cura de 4 saptamani cu o 4-fluorochinolona este cel putin la fel de buna, si probabil mult mai eficienta, deoarece microorganismul este deosebit de sensibil la acest medicament in vitro, iar medicamentele ajung in lumenul intestinal, ficat, ca biliara si bila in forma activa. Noile chinolone ofera cea mai buna sansa de eradicare a S. typhi in prezenta calculilor biliari; datorita simplitatii si sigurantei, trebuie sa fie medicamente de prima alegere si la pacientii fara calculi biliari. Doza si durata optima de tratament nu au fost inca fixate. Aceste medicamente ar putea reprezenta de asemenea cea mai buna alegere pentru supresia cronica a recaderilor de febra tifoida la pacientii cu SIDA.
PROFILAXIE SI CONTROL Experienta globala arata ca ameliorarea igienei mediului, inclusiv a apelor de canalizare si a rezervoarelor de apa, reduce mult incidenta febrei tifoide. Acolo unde acest lucru nu este inca posibil si, de asemenea, pentru turisti se utilizeaza imunizarea. Eficacitatea si durata protectiei cu doze de vaccin tifoidic integral traditional, omorat prin caldura si extras cu fenol, este limitata, producand durere locala importanta si febra. O optiune pentru copii peste 6 ani si pentru adulti consta in trei doze din prima generatie a vaccinului oral viu (Ty21a), care este o tulpina invaziva dar defectiva meolic si moare repede dupa cateva cicluri de replicare. Acest vaccin este sigur, asigura o protectie egala cu cea conferita de vaccinul cu germen mort si dureaza cel putin cativa ani. O doza de vaccin polizaharidic ½ purificat s-a dovedit la fel de eficienta si dureaza la fel de mult ca dozele multiple de Ty21a, putand fi folosit la copii peste 2 ani si la pacientii infectati cu HIV. Cu ajutorul metodelor de inginerie genetica sunt in curs de obtinere noi vaccinuri tifoidice cu germeni vii, nu numai pentru imunizarea impotriva febrei tifoide, ci si pentru obtinerea unor vectori vii la nivelul carora pot fi clonate gene straine, pentru administrarea orala a anti-genelor protectoare de la specii neinrudite. In plus, s-au obtinut si evaluat conjugate de proteina ½ ca imunogene adecvate administrarii la sugari, in special in regiunile endemice, unde febra tifoida infantila este prevalenta si ramane o boala periculoasa.
In Statele Unite, febra tifoida este o boala care trebuie declarata. Pacientii trebuie monitorizati pentru starea de purtator pe termen lung si tratati pentru acest aspect daca este necesar. Sunt importante si evidente precautiile in ceea ce priveste manearea alimentelor de catre purtatori, precum si indepartarea materiilor fecale ale purtatorilor ( modulul 138).
PROGNOSTIC Tratamentul corespunzator al febrei tifoide, in special daca pacientul solicita ingrijire medicala in stadiile de debut ale bolii, este incununat de succes. Rata de mortalitate ar trebui sa fie sub 1% si ar trebui sa apara putine complicatii in afara recaderilor.
