DEFINITIE
Termenul de nocardioza se refera la boala invaziva asociata cu speciile Nocardia, actinomicete aerobe care determina cateva sindroame caracteristice. Pneumonia si infectia diseminata, ambele considerate ca aparand in urma inhalarii de micelii bacteriene fragmentate, sunt cele mai frecnte. In urma inocularii transcutanate apar trei sindroame: celulita, un sindrom limfocutanat si actinomicetomul. Keratita apare dupa inocularea la nilul ochiului, in momentul unui traumatism cornean.
AGENTII ETIOLOGICI
Nocardiile sunt bacterii care populeaza in mod normal solul, unde contribuie la descompunerea materiei organice. Sapte specii de Nocardia au fost asociate cu infectia umana: N. asteroides, N. brasiliensis, N. otitidiscaviarum (inainte, N. caviae),N.farcinica,N. nova, N. transvalensis si N. pseudobrasiliensis.
EPIDEMIOLOGIE
Nocardioza apare pe tot cuprinsul lumii. in Statele Unite sunt diagnosticate anual aproximativ 1000 cazuri, 85% fiind forme pulmonare si/sau sistemice de boala. Infectia este mai frecnta la adulti si la barbati. Epidemiile sunt rare si nu a fost bine documentata transmiterea de la persoana la persoana.
Riscul de boala pulmonara sau diseminata este mai mare la persoanele cu deficit al imunitatii mediate celular, in special
deficiente asociate cu limfoame, transte sau SIDA. Nocardioza a fost asociata de asemenea cu proteinoza alolara pulmonara,
tuberculoza si boala granulomatoasa cronica.
Nocardia este una din cele cateva actinomicete asociate cu actinomicetomul, care apare in primul rand in regiunile tropicale si subtropicale, in special in Mexic, America Centrala si de Sud, Africa si India. Cel mai important factor de risc pentru actinomicetom este contactul frecnt cu solul sau materia getala.
PATOLOGIE SI PATOGENEZA
Aspectul histologic caracteristic al infectiei sistemice sau pulmonare cu Nocardia este un abces infiltrat extensiv cu neutrofile. Leziunile sunt de obicei inconjurate de tesut de granulatie, insa rareori apare fibroza excesiva sau incapsulare. Actinomicetomul este caracterizat prin inflamatie supurativa cu formare de traiecte de fistulizare. Leziunile actinomicetomului si continutul care dreneaza contin granule compuse din mase dense de filamente bacteriene.
Nocardiile si-au dezvoltat un numar de proprietati care le fac capabile sa supravietuiasca in fagocite, incluzand neutralizarea oxidantilor, impiedicarea fuziunii fagozom-lizozom si prenirea acidifierii fagozomului. Neutrofilele fagociteaza microorganismele si limiteaza cresterea lor, dar nu le distrug in mod eficient. Imunitatea mediata celular este importanta pentru controlul si eliminarea definitiva a microorganismelor.
MANIFESTARI CLINICE
Boala pulmonara Pneumonia cu Nocardia este in mod tipic subacuta; in general, persoanele solicita asistenta medicala la cateva zile sau saptamani dupa dezvoltarea simptomelor. La pacientii imunodeprimati debutul poate fi mai acut. Tusea este pronuntata si produce cantitati mici de sputa groasa, purulenta, fara miros urat. Febra, anorexia, pierderea in greutate si starea de indispozitie sunt frecnte; dispneea, durerea pleuretica si hemoptizia sunt mai putin obisnuite. Traheita si bronsita sunt rare. Remisiu-nile si exacerbarile pe parcursul catorva saptamani sunt frecnte.
Aspectul radiografie este variabil. Infiltratele variaza ca dimensiune si sunt de obicei de densitate moderata sau mai mare. Nodulii si formarea de cavitati sunt obisnuite. Empiemul este evident la o treime din cazuri.
Nocardioza pulmonara poate disemina direct de la nilul plamanilor catre tesuturile inconjuratoare. S-au semnalat cazuri de pericardita, mediastinita si sindrom de na cava superioara. Diseminarea la peretele toracic este rara.
Uneori, speciile de Nocardia sunt izolate din secretiile respiratorii ale pacientilor fara nocardioza evidenta. Majoritatea acestor pacienti au o boala pulmonara cronica cu aspect anormal al cailor aeriene sau al parenchimului.
Diseminarea extrapulmonara in jumatate din cazurile de nocardioza pulmonara, boala apare in afara plamanilor. O cincime din pacientii cu boala diseminata se prezinta doar cu boala extrapulmonara, care se presupune ca a diseminat hematogen de la un focar pulmonar inaparent sau vindecat. Cele mai frecnte localizari sunt creierul, tegumentele si structurile de sustinere, rinichii, oasele si muschii, dar a fost raportata diseminarea in aproape toate organele. Au fost descrise cazuri de endocardita si peritonita. Manifestarea tipica a diseminarii extrapulmonare este abcesul cronic sau subacut. O mica parte din
abcesele din afara plamanilor sau sistemului nervos central (SNC) formeaza fistule si elimina cantitati mici de puroi. Toate speciile de Nocardia sunt asociate cu boala diseminata, dar cele mai invazi tulpini, clasificate anterior caN. brasiliensis, au fost grupate intr-o specie noua - N. pseudobrasiliensis.
Localizarea cea mai frecnta pentru boala diseminata este SNC. De obicei apar unul sau mai multe abcese cerebrale supratentoriale, frecnt multiloculate. Abcesele cerebrale au tendinta de a drena in ntriculi sau in afara, in spatiul subarahnoidian. Semnele si simptomele sunt intrucatva mai putin zgomotoase decat cele din cazul abceselor cerebrale datorate altor bacterii. Meningita fara abcese cerebrale evidente este rara. Microorganismul se izoleaza greu din lichidul cefalorahidian.
Boala care urmeaza inocularii transcutanate Asa cum s-a mentionat deja, infectia produsa in urma inocularii transcutanate imbraca de obicei, la pacientii cu sistem imun intact, una din cele trei forme: celulita, sindrom limfocutanat sau actinomicetom. in general,
celulita debuteaza la 1 -3 saptamani de la o leziune cunoscuta, cu intreruperea continuitatii tegumentelor. Adesea rana a fost contaminata cu pamant. in cateva zile sau saptamani apare o celulita subacuta cu durere, tumefiere, eritem si caldura locala. Leziunile sunt de obicei ferme si nefluctuente. in evolutie, procesul poate afecta muschii, tendoanele, oasele si articulatiile subiacente. Diseminarea este rara. N. asteroides este obisnuita in zonele cu climat mai rece, in timp ce N. brasiliensis predomina in cele cu climat mai cald.In sindromul limfocutanat, la locul de inoculare exista o leziune piodermala tipica, cu ulceratie centrala si drenaj purulent sau de culoarea mierii. De-a lungul limfaticelor care dreneaza leziunea primara apar adesea noduli subcutanati. Forma limfangitica se aseamana bine cu sporotricoza limfocutanata ( modulul 210). Majoritatea cazurilor de sindrom limfocutanat sunt asociate cu N. brasiliensis.
Actinomicetomul apare de obicei sub forma unei tumefieri nodulare, uneori in asociere cu un traumatism local. in mod tipic, leziunile se dezvolta la nilul mainilor sau picioarelor, insa pot afecta si regiunea
cervicala posterioara, regiunea superioara a spatelui, capul si alte localizari. in final, nodului se sparge si apare o fistula, care este in curand insotita de altele. Fistulele au tendinta sa apara si sa dispara, cele noi formandu-se pe masura ce cele chi dispar. Continutul drenat este seros sau purulent, dar poate fi si sanguinolent; contine frecnt granule albe cu dimensiuni intre 0,1-2 mm alcatuite din mase de micelii. Leziunile disemineaza lent de-a lungul urilor fasciale si cuprind zonele adiacente din tegument, tesut celular subcutanat si os. intr-o perioada de luni-ani pot apare deformari extensi ale zonei afectate. Leziunile care afecteaza tesuturile moi sunt putin dureroase, in timp ce cele care afecteaza oasele si articulatiile sunt mai dureroase. Simptomele sistemice sunt absente sau minime. Infectia disemineaza rareori de la nilul actinomicetomului, iar leziunile de la nilul mainilor si picioarelor determina de obicei doar disfunctie locala. Leziunile care afecteaza capul, gatul si trunchiul pot invada local, afectand organele profunde si ducand la infirmitati sere sau exitus.
Keratita Speciile Nocardia (cel mai frecnt N. asteroides) sunt cauze rare de keratita subacuta. Infectia apare de obicei in urma unui traumatism ocular. A fost descrisa infectia nocardiala a glandelor lacrimale. Afectarea structurilor oculare profunde este de obicei o manifestare in cadrul bolii diseminate.
DIAGNOSTIC
Primul pas in diagnosticul nocardiozei consta in examinarea sputei sau puroiului pentru decelarea filamentelor gram-poziti, ramificate, incovoiate, dispuse in siraguri, cu dimensiuni de 1 \\im grosime si 50 \\im lungime. Majoritatea nocardiilor sunt acid-alcoolo-rezistentepe frotiurile directe, daca pentru decolorare se utilizeaza un acid slab (de ex., in metodele Kinyoun modificat, Ziehl-Neelsen sau Fite-Faraco). Microorganismele se coloreaza frecnt cu coloratiile argentice. Nocardiile cresc relativ incet; pana la aparitia coloniilor pot fi necesare doua saptamani, fiind posibil ca aspectele lor caracteristice sa nu se dezvolte mai devreme de 4 saptamani. Cresterea lor este atat de diferita de cea a patogenilor obisnuiti, incat laboratorul trebuie intotdeauna anuntat cand se suspecteaza o infectie cu Nocardia, astfel incat posibilitatea de a izola microorganismul sa fie maxima, in cazuri dificile pot fi utilizate medii cu parafina, deoarece nocardiile sunt printre putinele microorganisme aerobe care pot utiliza parafina ca sursa de carbon.
Frotiurile sunt adesea negati. in aceste cazuri sunt necesare metode de diagnostic invazi. Aspiratia transtraheala trebuie evitata, deoarece duce frecnt la celulita nocardiala in tesuturile din jurul locului de punctie.
Coloniile de Nocardia obtinute din sputa pot reprezenta colonizare si nu boala. Constatarile care fac mai probabil diagnosticul de boala sunt detectarea nocardiilor pe frotiurile colorate Gram si izolarea microorganismelor din culturi multiple. O cultura pozitiva obtinuta din sputa unui pacient imunodeprimat reflecta de obicei boala.
La pacientii cu
pneumonie nocardiala, pentru a evalua posibilitatea diseminarii trebuie obtinut un istoric atent si trebuie realizat un examen fizic complet. Semnele si simptomele sugesti trebuie urmarite prin teste diagnostice ulterioare. Daca exista semne si simptome sugesti de afectare cerebrala, trebuie facuta tomografie computerizata sau rezonanta magnetica nucleara, cu sau fara substanta de contrast, a regiunii capului.
Flacoanele de cultura bifazice incubate anaerob pana la 30 zile evidentiaza frecnt nocardiile, insa hemoculturile de rutina sunt de obicei negati. in cazul in care exista indicatii clinice, probele de LCR sau
urina trebuie concentrate si apoi cultivate. in cazul actinomicetoamelor, trebuie depuse eforturi pentru a identifica granulele in lichidul drenat. Particulele suspecte trebuie spalate cu solutie salina, examinate microscopic si cultivate.
Au fost studiate o serie de teste de diagnostic prezumtiv, inclusiv teste pentru anticorpi si meoliti ai nocardiilor in ser sau LCR. In prezent, nici unul din aceste teste nu este disponibil pentru utilizarea clinica.
TRATAMENT
Medicamentele de electie pentru nocardioza sunt sulfona-midele. Initial, trebuie utilizate 6-8 g/zi de sulfadiazina sau sulfisoxazol, in 4 prize. Dupa ce boala este sub control, pot fi folosite 4 g/zi, pentru a completa schema tratamentului. (Pentru durata tratamentului, mai jos). In cazurile dificile, trebuie masurat nilul seric al sulfonamidelor, iar dozele trebuie ajustate astfel incat sa se mentina niluri serice intre 100 si 150 [ig/ml. Combinatia trimetoprim-sulfametoxazol este echivalenta sau posibil putin mai eficienta, dar impune un risc de toxicitate hematologica ceva mai mare. Initial, 10-20 mg trimetoprim /kg si 50-l00 mg sulfametoxazol/kg trebuie administrate zilnic, divizat in doua doze. Ulterior, doza zilnica poate fi scazuta la 5 mg trimetoprim si 25 mg sulfametoxazol/kg. Sulfonamidele administrate pentru profilaxia altor boli infectioase par sa reduca riscul de nocardioza.
Testarea sensibilitatii la agenti antimicrobieni nu a fost dezvoltata pana la un nil care sa ii asigure o relevanta clinica, iar alegerea initiala a agentului antimicrobian trebuie facuta pe baza experientei clinice publicate. Totusi, tulpinile izolate trebuie trimise unui laborator de referinta pentru identificarea definitiva si testarea sensibilitatii cu metode dezvoltate special pentru Nocardia. Rezultatele pot ajuta la ghidarea terapiei, daca alegerea initiala nu a fost eficienta sau daca se dezvolta toxicitate. In general, nocardiile sunt sensibile la sulfonamide, minociclina, amikacina, cefota-xim, ceftizoxim, ceftriaxon si imipenem si sunt rezistente la ampicilina si eritromicina. Tulpinile deN.farcinica difera prin aceea ca majoritatea sunt rezistente la cefalosporine si o cincime sunt rezistente la imipenem. Tulpinile de N. pseudobrasiliensis prezinta adesea rezistenta la minociclina sau amoxicilina/acid clavulanic si sunt sensibile la ciproflo-xacina sau claritromicina.
Minociclina este cel mai bun medicament de alternativa cu administrare orala, util impotriva tuturor speciilor, si trebuie administrat in doze de 100-200 mg de doua ori pe zi. Alte tetracicline sunt de obicei ineficiente. Infectiile determinate de N. nova pot fi tratate cu eritromicina (500-750 mg de 4 ori pe zi) si/sau ampicilina (1 g de 4 ori pe zi), dar alte specii de Nocardia sunt de obicei rezistente la ambele medicamente. Se poate utiliza amoxicilina combinata cu clavulanatul (500 si respectiv, 125 mg, administrate de 3 ori pe zi), cu exceptiaN. nova, la care clavulanatul induce productia de |3-lactamaza. Ofloxacina (400 mg de 2 ori pe zi) si claritromicina (500 mg de 2 ori pe zi) au fost fiecare folosite cu succes in cateva cazuri.
Amikacina, medicamentul cel mai adecvat pentru utilizarea parenterala, este administrata in doze de 5-7,5 mg/kg la 12 ore. Nilurile serice trebuie monitorizate daca tratamentul este prelungit, functia renala este diminuata sau pacientul este varstnic. Noile antibiotice |3-lactamice, incluzand cefota-ximul, ceftizoximul, ceftriaxona si imipenemul sunt de obicei eficiente impotriva nocardiilor, exceptand N. farcinica.
Terapia imunosupresiva trebuie continuata, daca este necesara, pentru tratamentul unei boli preexistente sau pentru prenirea rejectiei unui organ transtat. in multe cazuri, pentru tratamentul nocardiozei s-au utilizat doua sau mai multe antibiotice, frecnt in combinatii care includeau o sulfonamida sau minociclina. Nu se cunoaste daca tratamentul cu doi sau mai multi agenti antimicrobieni este mai bun decat cel cu un singur agent, totusi, tratamentul cu mai multi agenti creste riscul de toxicitate.
Abcesul cerebral trebuie aspirat, drenat sau excizat daca diagnosticul nu este clar, daca abcesul este mare si accesibil sau daca el nu raspunde la chimioterapie. Abcesele mici si cele cu localizare critica sau inaccesibila trebuie tratate medical. in cazurile tratate medical, ameliorarea clinica trebuie sa fie perceptibila in 1-2 saptamani. Adesea rezolutia anatomica se produce dupa ameliorarea clinica si trebuie monitorizata prin teste imagistice repetate.
Terapia antimicrobiana este de obicei suficienta pentru actinomicetomul nocardial. in cazurile de boala profunda sau extinsa, vindecarea poate fi facilitata de drenajul si excizia tesuturilor intens afectate, insa oricand este posibil trebuie conservata structura si functia.
Deoarece infectiile nocardiale au tendinta la recadere, ele necesita tratament antimicrobian prelungit. Nocardioza este deosebit de tenace si are tendinta la recadere la pacientii cu boala granulomatoasa cronica. Cand pacientul este imuno-competent, tratamentul nocardiozei pulmonare sau sistemice exceptand SNC trebuie continuat timp de 6-l2 luni. in mod curent, tratamentul nocardiozei SNC trebuie continuat timp de 1 an. Daca toate localizarile aparente ale bolii SNC au fost excizate, durata tratamentului poate fi redusa la 6 luni. La pacientii imunosupresati, tratamentul nocardiozei pulmonare sau sistemice trebuie continuat 1 an. La unii pacienti cu SIDA a fost necesara continuarea tratamentului timp nedefinit. Daca boala este deosebit de extinsa sau daca raspunsul la tratament este lent, tratamentul va fi prelungit dincolo de aceste recomandari.
Pacientii cu celulita sau cu sindrom limfocutanat trebuie tratati 2 luni, daca infectia este limitata la tesuturile moi, si 4 luni daca este afectat osul. in cazurile deosebit de extinse sau la persoane imuno supres ate, tratamentul trebuie sa fie mai indelungat. Tratamentul actinomicetomului trebuie continuat timp de 6-l2 luni dupa vindecarea clinica. Keratita trebuie tratata cu sulfonamide orale si topice pana cand infectia pare vindecata si apoi doar cu sulfonamide orale inca 2-4 luni.
PROGNOSTIC Mortalitatea in cazul nocardiozei pulmonare sau diseminate in afara SNC este sub 5%. in boala SNC riscul de deces este mai mare. Pacientii trebuie atent supragheati timp de cel putin 6 luni de la sfarsitul tratamentului. Toti copin cu nocardioza fara o cauza cunoscuta de imuno-supresie trebuie instigati pentru determinarea eficacitatii sistemului fagocitar respirator.
