Febra patata a Muntilor Stancosi (FPMS), o rickettsioza sera, este cauzata deRickettsia rickettsii, prototipul microorganismelor GFP. R. rickettsii prezinta doua proteine majore imunodominante expuse la exterior, OmpA si OmpB, care prezinta epitopi structurali specifici de specie. OmpA functioneaza ca o adezina pentru celulele gazdei; OmpB, cea mai abundenta proteina a membranei externe, are secnte genetice si antigenii la grupul rickettsiilor tifice. Acest bacii mic (0,3-l[im) are o structura tipica a peretelui celular gram-negativ ( modulul 139); lipopolizaharidele sale actioneaza ca antigene, mai ales cele din GFP si, in cantitatile gasite in
infectiile umane, nu sunt endotoxine potente.
FPMS a fost documentata in 48 de state si in Canada, Mexic, Costa Rica, Panama, Columbia si Brazilia. Este transmisa de Dermacentor variabilis, capusa cainelui american, in doua treimi din estul SUA si in California; de Dermacentor andersoni, capusa padurilor din Muntii Stancosi, in stul SUA; de Rhipicephalus sanguineus in Mexic si de Amblyomma cajen-nense in Mexic si America Centrala si de Sud. Desi boala este mentinuta in special prin transmiterea transovariana de la o generatie de capuse la alta, R. rickettsii poate fi dobandita de capusele neinfectate prin intermediul ingestiei unui pranz sangvin de la mici mamifere infectate cu rickettsii.
Oamenii se infecteaza in timpul sezoanelor acti ale speciilor ctor de capuse. In zonele de nord, cazurile apar mai ales primavara; in statele sudice cu clima calda, cele mai multe cazuri apar intre lunile mai-septembrie, desi au fost raportate unele cazuri pe timpul iernii. 4% din capusele D. variabilis poarta rickettsiile, o mare parte din acestea fiind specii nepatogene, cum ar fi Rickettsia montana siRickettsia bellii. Posibilitatea unei capuse individuale de a contine R. rickettsii este mica. Din 1986 in 1992 au fost raportate 600 de cazuri de FPMS anual. Acest numar este probabil subestimat, de vreme ce diagnosticul este dificil si raportarile sunt incomplete. Incidenta cea mai mare a infectiei este la copin in varsta de 5-9 ani. in era preantibiotica, rata mortalitatii era de 20-25%; in prezent este inca in jur de 5%, in special datorita amanarii diagnosticului si tratamentului. Rata cazurilor fatale este mai mare la barbati decat la femei si creste cu fiecare decada de viata dupa varsta de 20 de ani.
Patogeneza
R. rickettsii este inoculata in derm impreuna cu secretiile glandelor salivare ale capuselor dupa >6 ore de la alimentare. Rickettsiile se imprastie in tot organismul prin vasele limfatice si curentul sanguin, se ataseaza, prin intermediul OmpA, de celulele membranei endoteliale si induc propria lor patrundere. Odata ce sunt localizate intracelular, ele scapa rapid de fagozomi, se replica in citosol prin fisiune binara si difuzeaza de la celula la celula, fiind propulsate de polimerizarea actinei celulelor gazda (ura 179-l). Dupa o perioada de incubatie de aproximativ 1 saptamana (variatie intre 3-l2 zile; depinde de marimea inoculului rickettsian) se dezvolta numeroase focare de celule endoteliale incinate, abundent infectate care sunt destul de extensi pentru a se manifesta, pe masura ce leziunea se extinde. R. rickettsii este mai invaziva decat alte rickettsii si disemineaza de obicei pentru a infecta celulele musculare netede vasculare. Afectarea acestor celule determina cresterea permeabilitatii vasculare, edem, dezvoltarea, din partea gazdei, a unui raspuns tisular cu celule mononucleare si hemoragie.
Desi
tromboza ocluziva si necroza ischemica sunt deseori citate ca baze anatomopatologice ale injuriei tisulare si organice in FPMS, aceasta este de fapt rezultatul cresterii permeabilitatii vasculare, avand ca rezultat edemul,
hipovolemia si ischemia, intr-adevar, studiile imunohistologice la cateva persoane infectate si la animale au demonstrat existenta a numeroase zone de endoteliu infectat, doar o mica proportie din acesta continand trombi. Trombii sunt frecnt localizati de o anumita parte a lumenului, care nu este ocluzionat. Aceste placi hemostatice par sa fie mai degraba un raspuns adecvat al gazdei decat un proces patogenic. Consumarea plachetor poate determina trombocitopenie la mai mult de jumatate din pacienti, dar coagularea intravasculara diseminata cu hipofibrinogenemie este rara in FPMS. Activarea plachetelor, generarea de trombina si activarea sistemului fibrinolitic par sa reprezinte raspunsuri hemostatice fiziologice la injuria endoteliala.
Manifestari cliniceIn stadiul precoce al bolii, cand pacientul este examinat pentru prima data, FPMS este dificil de distins de multe boli
virale autolimitate. in primele 3 saptamani febra, cefaleea, starea de rau general, mialgia, greata,
varsaturile si
anorexia sunt cele mai frecnte simptome. Boala netratata evolueaza insidios, pe masura ce infectia si lezarea vasculara avanseaza. intr-o serie larga de prezentari, doar o treime din pacienti au fost diagnosticati cu FPMS precoce in evolutia clinica si au fost tratati adecvat in ambulator. Mult prea des, FPMS este recunoscuta doar cand apar manifestarile sere tardi, care se dezvolta la sfarsitul primei saptamani sau in a doua saptamana de boala la pacientii fara un tratament adecvat, acesti pacienti fiind spitalizati prompt in unitati de terapie intensiva.
Natura progresiva a infectiei este clar manifesta la nilul pielii. Rash-ul este evident la 14% din pacienti, in prima zi de boala, si la 49% in timpul primelor 3 zile. in ciuda largii diseminari hematogene a rickettsiilor la nilul pielii in timpul perioadei de incubatie, afectarea vasculara isi face aparitia intre zilele 3-5 de febra, sub forma unor macule cu diametrul mai mare de 5 mm la nilul mainilor sau gleznei. Ulterior, se dezvolta leziuni similare pe restul extremitatilor si pe trunchi. Focarele roz de vasodilatatie devin fisurate, cu edem local si conrsia spre maculopapule care devin albe la compresie. Mai tarziu, leziunile vasculare mai sere determina hemoragie franca in centrul maculopapulei, creand o petesie care nu dispare la compresie. Tratamentul eficient poate intarzia sau poate evita aceasta secnta de enimente. De fapt, rash-ul nu apare pana in ziua a 6-a sau dupa, in 20% din cazuri, si nu se dezvolta deloc la aproximativ 10% din cazuri, incluzand cativa pacienti cu leziuni sere viscerale care determina decesul. Per total, petesiile apar in aproximativ jumatate din cazuri, dezvoltandu-se in ziua a 6-a sau dupa. Afectarea palmelor si talpilor, deseori considerata importanta pentru diagnostic, apare frecnt tarziu in evolutie (dupa ziua a 5-a in 43% din cazuri) si in multe cazuri nu apare deloc.
Microcirculatia sistemica si pulmonara este tinta modificarilor vasculare induse de infectia intracelulara rickettsiala si manifestarile clinice reflecta rezultatul leziunilor. Cresterea generalizata a permeabilitatii vasculare determina edem, scaderea volumului plasmatic, hipoalbuminemie, scaderea presiunii serice oncotice si azotemie prerenala. Hipotensiunea este raportata la 17% din cazuri. Infectia extinsa a microcirculatiei pulmonare este asociata cu edem pulmonar necardiogen in prezenta unei functii normale sau aproape normala a ntriculului stang. Afectarea cardiaca adevarata se manifesta cel mai frecnt ca disritmii, care sunt evidentiate in peste 16% din cazuri. Afectarea pulmonara cu detresa respiratorie sera, uneori necesitand ntilatie mecanica, reprezinta frecnt un factor important in cazurile fatale. intr-o serie, 9 din 10 pacienti cu FPMS care au necesitat ntilatie mecanica au decedat.
Afectarea SNC este o alta caracteristica importanta a FPMS. Encefalita, datorata lezarii vasculare, se prezinta cu confuzie sau letargie si apare in 25% din cazuri. Encefalita progresiva mai sera se manifesta cu stupoare sau delir, ataxie, coma si convulsii. Alte numeroase anomalii neurologice au fost observate, incluzand paralizii de nervi cranieni, pierderea auzului, rtij ser, nistagmus, dizartrie, afazie, semne corticospinale unilaterale, clonus al gleznei, semne la nilul extensorilor degetelor de la picioare, hiperreflexie, spasticitate, fasciculatii, atetoza, ca neurogena, hemiplegie, paraplegie si
paralizie completa. Meningoencefalita determina pleiocitoza in LCR la aproximativ o treime din cazuri; frecnt sunt 10-l00 celule/mm3, cu predominanta mononuclearelor, dar ocazional sunt peste 100 celule/mm3, cu predominanta polimorfo-nuclearelor. Concentratia de proteine in LCR poate fi crescuta, dar concentratia de glucoza este obisnuit normala.
Insuficienta renala, rezultat al hipoperfuziei renale, apare la pacientii cu boala foarte sera. Hipovolemia si
hipotensiunea determina reducerea ratei de filtrare glomerulara si azotemie prerenala; aceste anomalii sunt frecnt rersibile dupa rehidra-tare. In cazuri foarte sere, socul determina necroza tubulara acuta cu
insuficienta renala, care poate necesita hemodializa.
Lezarea hepatica se manifesta in 38% din cazuri, ca o crestere usoara sau moderata a concentratiilor serice ale transaminazelor ca urmarea a necrozei focale a hepatocitelor, dar insuficienta hepatica nu apare. Cresterea concentratiei serice de bilirubina si icterul franc sunt uneori pregnante si reprezinta, probabil, consecinta atat a hemolizei cat si a lezarii hepatice. Multi pacienti prezinta simptome gastrointestinale incluzand
durere abdominala, greata, varsaturi si diaree.
Hemoragia este o consecinta potential amenintatoare pentru viata, datorata afectarii vasculare sere. Anemia apare la 30% din cazuri si poate fi suficient de sera pentru a necesita transfuzii de hematii. Sangele este detectat in materiile fecale si lichidul de varsatura la 10% din pacienti si, dupa hemoragia digestiva superioara masiva a fost urmata de exitus.
Alte semne caracteristice includ: numar de leucocite normal cu cresterea numarului de celule mieloide imature si cresterea concentratiilor plasmatice ale proteinelor de faza acuta (proteina C reactiva, feritina, fibrinogenul si altele). Hiponatriemia este raportata la 56% din cazuri si se datoreaza secretiei inadecvate de hormon antidiuretic, ca raspuns la starea de hipovolemie. Afectarea musculaturii scheletice, manifestata clinic camiozita, a fost demonstrata la cateva cazuri individuale prin depistarea unor cresteri marcate a nilului seric a creatin kinazei sau prin evidentierea histopatologica a unei injurii vasculare la nilul musculaturii scheletice si rabdomionecroza multifocala. Afectarea oculara include conjunctivita in 30% din cazuri si angorjarea nei retiniene, hemoragii in flacara, ocluzie arteriala si edem papilar cu presiune normala a LCR in unele cazuri.
In cazurile netratate, moartea apare frecnt in 2 saptamani de la debutul bolii. O prezentare rara, FPMS fulminanta, este fatala in 5 zile de la debut. Aceasta forma fulminanta a fost asociata cu FPMS la barbatii negrii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza si se crede ca se afla in relatie cu un efect nedefinit de hemoliza in infectia rickettsiana. Desi supravietuitorii cu FPMS par frecnt ca se reintorc la stadiul de sanatate anterior, pacientii cu boala sera pot prezenta sechele permanente, incluzand deficite neurologice si pot necesita amputarea extremitatilor gangrenate.
Diagnostic
Diagnosticul de FPMS in timpul stadiului acut este mai dificil decat se apreciaza in general. Consideratiile clinice si epidemiologice sunt mai importante decat diagnosticul precoce de laborator al bolii. Cel mai important factor epidemiologie este istoricul expunerii cu 12 zile inainte de debut, la un potential mediu infestat cu capuse, intr-un sezon cu posibila activitate a capusei. Totusi, doar 60% din pacienti recunosc in antecedente o muscatura de capuse in timpul perioadei de incubatie.
Diagnosticul diferential pentru manifestarile clinice precoce ale FPMS (febra, cefalee si mialgie, fara rash) include gripa,Infectia cu enterovirus, mononucleoza infectioasa, hepatita virala, leptospiroza,
febra tifoida, sepsisul cu bacili gram-pozitivi sau gram-negativi, sau alte boli rickettsiale. Enterocolita poate fi sugerata de greata, varsaturi si durere abdominala; sensibilitatea abdominala accentuata a determinat efectuarea laparotomiei exploratorii. Infectia SNC, incluzand meningoencefalita bacteriana si virala, trebuie considerata in prezenta convulsiilor, comei, semnelor neurologice si anomaliilor LCR. Tusea, semnele pulmonare si opacitatile radiologice toracice pot conduce la diagnosticul de bronsita sau pneumonie.
In primele 3 zile de boala, doar 3% din pacienti prezinta triada clasica de febra, rash si un istoric de expunere la capuse. Cand apare rash-ul, diagnosticul de FPMS trebuie luat sigur in considerare. Totusi, multe alte boli care intra in diagnosticul diferential pot fi asociate cu rash, incluzand rubeola, rujeola, meningococcemia, infectia gonococica diseminata, sifilisul secundar, sindromul de soc toxic, hipersensibilitatea medicamentoasa, purpura trombocitopenica idiopatica, sindromul Kawasaki si vasculita cu complexe imune. Si situatia inrsa este, de asemenea, adevarata: orice persoana dintr-o zona endemica cu un diagnostic anterior pentru una din bolile de mai sus poate aa FPMS.
Testele serologice pentru FPMS sunt, in general, negati in momentul prezentarii pentru ingrijiri medicale si tratamentul nu trebuie intarziat in timp ce se asteapta rezultatele serologice poziti. Cel mai comun test de confirmare a diagnosticului de laborator este testul de imunofluorescenta indirecta. Intre zilele 7-l0 dupa debutul bolii, un titru diagnostic de > 64 este in general detecil. Testul de aglutinare cu latex si testul imunoenzimatic pe substrat solid sunt de asemenea disponibile in comert. Aglutinarea latex atinge de obicei un titru diagnostic de > 128 in prima saptamana dupa debutul bolii.
Sensibilitatea si specificitatea testului de imunofluorescenta indirecta este de 94-l00% si, respectiv, de 100%; aglutinarea latex are o sensibilitate de 71-94% si o specificitate de 96-99%. Performanta testului imunoenzimatic pe substrat solid nu a fost raportata. Istoric semnificativ, dar insensibil si nespecific, testul de aglutinare Weil-Felix cu Proteus vulgaris OX-l9 si OX-2 nu este sigur si nu trebuie folosit. Weil si Felix au evidentiat ca serul unui pacient in convalescenta dupa tifos aglutineaza izolatul de Proteus (pe care l-au numit X-2) din urina pacientilor. Aceste cercetari au gasit, de asemenea, si o alta specie de Proteus, X-l9, care a aglutinat similar, dar la titruri mult mai mari. Deoarece antigenele X-2 si X-l9 au fost determinate a fi o parte a antigenului termosil sau antigenul O, aceste specii au fost denumite comun OX. in 1934, Castaneda a evidentiat ca Proteus vulgaris OX-l9 si Rickettsia prowazekii au antigene comune. Prin studii cu tulpini de Proteus OX-l9 si OX-2, ca si cu o a treia tulpina de Proteus (OX-k, care a fost aglutinat de serul pacientilor cu febra tsutsugamushi sau tifos tropical), a fost posibila diagnosticarea febrei patate, situatie in care toate cele trei specii au fost aglutinate, a tifosului tropical, in care doar tulpina OX-K a fost aglutinata si a tifosului epidemic (murin) in care doar tulpina OX-l9 a fost aglutinata. Odata cu dezvoltarea testelor mult mai specifice, testul Weil-Felix a fost abandonat. Rata de falsa pozitivitate a testului este de aproximativ 20%; este, de asemenea, insensibil.
Singurul test diagnostic care este util pe parcursul bolii acute este examenul imunohistologic (cu coloratie imunofluorescenta sau imunoenzimatica) a unei biopsii cutanate din leziunea de rash pentru evidentierea R. rickettsii. Examinarea unei portiuni de 3 mm din punctia biopsie a unei astfel de leziuni are o sensibilitate de 70% si o specificitate de 100%. Cu exceptia stadiului preterminal, amplificarea prin reactia de polimerizare in lant (PCR) amplificata si detectia ADN-ului R. rickettsii in sangele periferic sunt metode insensibile, de vreme ce rickettsiile sunt prezente in cantitati mari mai ales in focarele de celule endoteliale infectate si in cantitati relativ mici in circulatie. Cultivarea de rickettsii in culturi de celule este tehnic posibila, dar este rar practicata datorita riscului biologic si dificultatilor tehnologice.
TRATAMENT
Medicamentul de electie pentru tratamentul adultilor cu FPMS este doxiciclina, cu exceptia gravidelor sau a pacientilor care sunt alergici la medicament. Deoarece tetraciclinele coloreaza dintii copiilor mici (< 9 ani), utilizarea acesteia la acesti copii si la femeile gravide poate creste riscul acestei complicatii. Desi probabil nu la fel de eficient, cloramfenicolul a fost folosit cu succes pentru tratamentul FPMS si este recomandat la femeile gravide si probabil la copin mici. Doxiciclina se administreaza oral (sau intranos, in prezenta comei si varsaturilor) in doza de 200 mg/zi, in doua prize. Alte regimuri includ tetraciclina oral (25-50 mg/kg/zi) in patru prize sau cloramfenicolul (50-75 mg/kgc/zi) in patru doze divizate. Pacientii cu boala sera sunt ingrijiti in unitati de terapie intensiva, cu administrarea cu precautie a fluidelor pentru a obtine o perfuzie tisulara optima fara a precipita edemul pulmonar necardiogen. La unii pacienti cu boala sera, hipoxemia necesita intubatie si ntilatie mecanica, insuficienta renala oligurica sau anurica necesita hemodializa, convulsiile necesita medicatie anticonvulsivanta, anemia sau hemoragia sera necesita transfuzii de masa eritrocitara iar sangerarea sera cu trombocitopenie necesita transfuzii de plachete. Heparina nu este un component util al tratamentului si nu exista nici o dovada ca glucocorticoizii, desi frecnt administrati, afecteaza evolutia FPMS.
PROFILAXIE
Evitarea muscaturilor de capuse este singura modalitate de prentie disponibila. Hainele de protectie si antiparazitarele care pot reduce riscul, sunt rareori folosite in prezent. Dupa o posibila expunere la capuse, este intelept sa se inspecteze corpul o data sau de doua ori pe zi si sa se indeparteze capusele inainte ca ele sa inoculeze rickettsiile.
