Superan-tigenele sunt molecule proteice capabile de a activa pana la 20% din rezervorul periferic al celulelor T, in timp ce antigenele conntionale actiaza mai putin de 1 din 10.000 celule T. Superantigenele celulei T includ enterotoxinele stafilococice, alti produsi bacterieni si anumite proteine retrovirale neumane. Antigenele conntionale se leaga la moleculele MHC clasa I sau II in santul heterodimerului a|3 si se leaga la celulele T prin intermediul regiunilor V ale catenelor TCRa si |3 (ura 305-5). in contrast, superantigenele se leaga direct la portiunea laterala a catenei TCR|3 si catena |3 a MHC clasa II si stimuleaza celulele T bazat numai pe segmentul genei VP utilizat independent de secntele D, J si Va prezente, (ura 305-6). Stimularea prin superantigene a celulelor T periferice umane apare in situatia clinica a sindromului socului toxic stafilococic, ducand la hiperproductia masiva a citokinelor celulei T ( modulul 142).
Folosind un panel de oligonucleotide bazale pentru fiecare regiune V a catenei |3 (V|3) a TCR, ca si un oligonucleotid bazai pentru regiunea constanta (C) a lantului TCR|3, rers transcriptia V|3 a ARNm la ADNc prim metoda reactiei de polimerizare in lant (polymerase chain reaction = PCR) poate fi efectuata pentru a studia repertoriul celulelor T. in plus,
anticorpii monoclonali sunt disponibili pentru anumite familii VP si pot fi utilizati pentru a masura aceste subseturi celulare prin analiza citofluorometrica. Exista un total de 24 de familii TCR VP in repertoriul celulei T umane, unele din ele fiind compuse din segmente multiple strans inrudite. in sindromul socului toxic, analiza TCR VP a demonstrat expansiuni ale celulelor T exprimand numai anumite familii VP care corespund acelor familii capabile sa lege (si sa fie activate) superantigenul enterotoxinei stafilococice din Staphylococus aureus.
Demonstrarea expansiunii selecti a anumitor subseturi de VP in unele boli cum ar fi
artrita reumatoida ( modulul 313) sau boala Kawasaki ( modulul 319) a condus la ipoteza ca variati microbi ar putea reprezenta stimuli inductori pentru aceste afectiuni; cu toate acestea rolul superantigenelor in acest tip de afectiuni ramane inca speculativ.
Celulele B
Celulele B mature reprezinta 10-l5% din limfocitele sangelui periferic uman, 50% din limfocitele splenice si aproximativ 10% din limfocitele madui osoase. Celulele B exprima pe suprafata lor molecule intramembranare de imunoglobuline (Ig) care functioneaza ca receptor antigenic al celulei B in cadrul complexului Ig - molecule semnalizatoare asociate a si P, cu semnale intracelulare similare cu cele din celulele T (ura 305-7). Spre deosebire de celulele T care recunosc doar fragmentele peptidice procesate ale antigenelor conntionale incluse in crestaturile antigenelor MHC de clasa I si clasa II ale celulelor prezentatoare de antigen, celulele B sunt capabile de a recunoaste si de a prolifera la antigene nati intregi si neprocesate prin legarea antigenului la receptorii Ig de suprafata (slg) ai celulei B. Celulele B exprima de asemenea receptori de suprafata pentru portiunea Fc a moleculei de IgG (CD32) ca si receptori pentru componentele acti ale complementului (C3d sau CD21, C3b sau CD35). Principala functie a celulelor B este de a produce anticorpi. De asemenea celulele B functioneaza ca celule prezentatoare de antigen si sunt foarte eficiente in procesarea antigenului. Capacitatea de prezentare a antigenului de catre celulele B este crescuta de o serie de citokine. Celulele B mature deriva din celulele precursoare din maduva osoasa care apar continuu in circulatie pe parcursul vietii ( ura 305-2).
Dezvoltarea limfocitelor B poate fi separata in doua faze: faza antigen-independenta si faza antigen-dependenta ( modulul 307). Dezvoltarea celulelor B antigen-independenta se realizeaza in organele limfatice primare, incluzand ficatul fetal si maduva osoasa si cuprinde toate stadiile de maturare ale celulei B pana la celula B matura cu Ig de suprafata (slg+). Faza de maturatie antigen-dependenta a celulei B este declansata de interactiunea antigenului cu slg ale celulei B avand ca rezultat inductia celulelor B cu memorie, comutarea clasei de Ig si formarea plasmocitului. Stadiile de maturare antigen-dependente ale celulei B au loc la nilul organelor limfatice secundare incluzand ganglionii limfatici,
splina si placile Peyer intestinale. Spre deosebire de repertoriul antigenic al celulei T care este in cea mai mare parte generat intratimic inainte de contactul cu un antigen strain organismului, repertoriul celulei B ce exprima variate situsuri antigen-reacti este modificat ulterior de alterarea genelor de Ig dupa stimularea antigenica-proces numit mutatie somatica - care se realizeaza in centrii germinativi din ganglionii limfatici.
Pe parcursul dezvoltarii celulei B dirsitatea regiunilor variabile antigen fixatoare ale Ig este generata de un set determinat de rearanjari ale genelor de Ig. Rearanjarile lanturilor grele le preced pe cele ale lanturilor usoare. Pentru lanturile grele se face o prima rearanjare a segmentului D fata de segmentul J, urmata de cea de a doua rearanjare intre segmentul genic V si secnta nou formata DJ; segmentul C este atasat complexului V-D-J pentru a forma gena functionala a lantului greu de Ig (V-D-J-c). In cursul unor etape ulterioare, genele functionale ale lanturilor usoare K sau X sunt generate prin rearanjarea segmentului V fata de segmentul J, in final rezultand o molecula de Ig intacta alcatuita din lanturi grele si usoare ( modulele 114 si 307).
Procesul de rearanjare al genelor de Ig este astfel reglat incat sa duca la o specificitate unica a anticorpilor produsi de o celula B, fiecare molecula de Ig fiind alcatuita dintr-un singur tip de lant greu si un singur tip de lant usor. Desi fiecare celula B contine cate doua copii ale genelor pentru lanturile grele si usoare de Ig, in fiecare celula B doar o
singura gena din fiecare tip va fi rearanjata si exprimata productiv, proces numit excluzie alelica.
Exista aproximativ 300 de gene Vk si 5 gene Jk, din imperecherea genelor Vk si Jk rezultand 1500 de combinatii diferite de lanturi usoare. Numarul lanturilor usoare K distincte care pot fi generate este crescut de mutatiile somatice in interiorul genelor VK si JK fiind creat astfel un numar mare de specificitati posibile dintr-o cantitate limitata de informatie genetica primara. Asa cum a fost mentionat mai sus, in rearanjarea genelor pentru lanturile grele de Ig domeniul VH este creat prin unirea a trei tipuri de gene primare VH, DH si JH, fiind posibila astfel o dirsitate si mai mare in regiunea variabila a lanturilor grele ativ cu cele usoare ( modulul 307).
Cei mai imaturi precursori ai celulelor B (celulele pro-B) exprima pe suprafata CD 10 si CD34, fara antigene specifice ale liniei celulare B CD 19 si CD22, fara Ig citoplasmatice (clg) si Ig de suprafata (slg) (ura 305-8). Urmatorul stadiu in dezvoltarea celulei B, celula pre-B I, este caracterizat prin achizitia antigenelor celulelor B CDi9 si CD 22. Genele de Ig sufera rearanjari in celulele pre-pre-B, dar proteina lantului greu de Ig nu este exprimata. Elementul caracteristic al urmatorului stadiu de maturare, celula pre-B II, este expresia lantului greu c|i in asociere cu expresia proteinelor de suprafata CD73 si CD21. Celulele B imature prezinta gene rearanjate ale lanturilor usoare de Ig si exprima slgM. Pe masura dezvoltarii celulelor B imature in celule B mature sunt exprimate slgD la fel ca si slgM si CD23. in acest moment dezvoltarea liniei B in maduva osoasa este completa, iar celulele B trec in circulatia periferica si migreaza in organele limfatice secundare.
Un numar de citokine actioneaza sinergie pentru a induce desfasurarea secntiala a stadiilor de maturare a celulei B (elul 305-5). IL-3 si IL-7 derivate din celula stromala din maduva ososa si din celula T induc stadiile initiale ale diferentierii celulei B. Factorul de crestere cu greutate moleculara mica al celulei B se leaga de receptorii cu afinitate mare exprimati pe toti precursorii celulei B cu exceptia celulelor pro-B si de asemenea declanseaza diferentierea celulei B.
IL-l, -2, -4, -5 si-6 actioneaza sinergie pentru a induce celulele B sa prolifereze si sa se diferentieze in celule secretoare de Ig. TGF(3 poate fi o citokina antagonista pentru celula B prin faptul ca poate bloca lanturile usoare k.
Exista do conform carora timentul celular B murin contine trei subseturi celulare B, fiecare derivat dintr-o linie celulara distincta. Celulele B de tip B-la sunt produse timpuriu in timpul dezvoltarii fetale, exprima markerul celular pan-T CD5 si produc niluri inalte de autoanticorpi. Celulele B-lb au propietati similare cu celulele B-la cu deosebirea ca sunt CD5 negati. Atat celulele B-la cat si celulele B-lb sunt capabile de autorefacere, la adult si se gasesc in peritoneul animalelor adulte. Spre deosebire de acestea celulele B-2 sunt celule B conntionale care sunt continuu generate in maduva osoasa adulta, produc niluri scazute de autoanticorpi si reprezinta majoritatea celulelor de tip B de la nilul ganglionilor limfatici, a placilor Peyer si a sangelui periferic. Fiecare dintre celulele B-la, B-lb si B-2 etaleaza un repertoriu unic VHDJH, repertoriu format in stadii distincte ale dezvoltarii fetale sau adulte, confirmand astfel originea lor diferita. Unele do sugereaza ca celule B similare se gasesc si la om, ca exemplu fiind nilurile crescute de celule B CD5+ intalnite in unele boli autoimune cum ar fi
artrita reumatoida ( modulul 313).
