mediculmeu.com - Ghid medical complet. Sfaturi si tratamente medicale.  
Prima pagina mediculmeu.com Harta site Ghid utilizare cont Index medici si cabinete Contact MediculTau
  Ghid de medicina si sanatate  
Gasesti articole, explicatii, diagnostic si tratament, sfaturi utile pentru diverse boli si afectiuni oferite de medici sau specialisti in medicina naturista.
  Creeaza cont nou   Login membri:
Probleme login: Am uitat parola -> Recuperare parola
  Servicii medicale Dictionar medical Boli si tratamente Nutritie / Dieta Plante medicinale Chirurgie Sanatatea familiei  



Introducere in sistemul imun
Index » Boli ale sistemului imun » Introducere in sistemul imun
» Fenotipul si functia celulelor imune

Fenotipul si functia celulelor imune


Share





Sistemul de aparare al gazdei este impartit in doua componente majore: imun si nonimun. Imunitatea este caracterizata printr-un raspuns antigen-specific la un antigen strain sau patogen si in general necesita cate zile sau mai mult ca sa se materializeze. O trasatura cheie a imunitatii este memoria pentru antigen, astfel ca expunerea ulterioara duce la un raspuns mai rapid si adesea mai viguros. Apararea nonimuna a gazdei nu este antigen-specifica si este un sistem de raspuns imediat (incepand dupa minute post insulta), fara memorie pentru stimulul declansator. Procesul este denumit inflamatie. Neutrofilele, eozinofilele, bazofilele, celulele natural killer (NK), monocitele si macrofagele sunt mediatorii acestui sistem de raspuns imediat. Ele de asemenea joaca un rol in dezvoltarea ulterioara a unui raspuns imun.
Cele doua componente ale sistemului imun constau din imunitatea celulara si cea umorala. Efectorul principal al imunitatii celulare este limfocitul derit din timus (T) si al imunitatii umorale este limfocitul derit din madu osoasa sau din echilentul bursei (B). Ambele limfocite, B si T, deri dintr-o celula stern comuna. Alte celule cheie efectoare si reglatoare ale sistemului imun sunt limfocitele cu granulatii mari (LGL), monocitele-macrofagele si celulele dendritice/ Langerhans (ura 305-2).



Proportia si distributia celulelor imunocompetente in diferitele tesuturi reflecta traficul celular, tipurile de localizare si capacitatile functionale. Madu osoasa este locul major de maturatie al celulelor B, monocitelor-macrofagelor si granulo-citelor si contine celule stern pluripotente care, sub influenta riatiilor factorilor de stimulare ai coloniilor, sunt capabile sa se diferentieze in toate tipurile de celule hematopoietice (elul 305-3). Factorul de stimulare al coloniilor granulocitare (G-CSF) stimuleaza productia de neutro file si diviziunea celulei stern; GM-CSF stimuleaza cresterea neutro filelor, monocitelor, eozinofilelor, celulelor eritrocitare si megakariocitare si actioneaza sinergie cu IL-3, IL-l1 si factorul celulei stern (stern cell factor = SCF) pentru actirea celulei stern. Factorul de stimulare a coloniilor de macrofage (M-CSF) induce diferentierea monocitelor; GM-CSF, IL-4 si TNFa induc diferentierea celulelor dendritice/Langerhans. IL-3 induce diferentierea neutro filelor, monocitelor, eozinofilelor, bazo filelor si a celulelor eritrocitare si megakariocitare si promoveaza supravietuirea celulei stern hamatopoietice ( modulul 105). Precursorii celulei T, de asemenea, deri din celulele stern hematopoietice, dar parasesc sacul vitelin, ficatul fetal sau madu osoasa in timp ce ele sunt imature si se localizeaza in timus pentru completarea maturatiei. Limfocitele T mature, limfocitele B, monocitele si celulele dendritice/Langerhans intra in circulatie si se localizeaza la nivelul organelor limfoide periferice (ganglioni, splina) si a tesutului limfoid asociatIntestinului (amigdale, placi Peyer si apendice), ca si la piele si membrane mucoase si asteapta actirea prin antigen strain.
CELULELE T Limfocitele T difera de alte tipuri de celule efectoare imune prin aceea ca rezervorul de celule T efectoare este silit precoce in cursul vietii in timus si este mentinut de-a lungul vietii prin transformarea indusa de antigen a celulelor T periferice virgine, in celule T cu "memorie\" care se gasesc in primul rand in organele limfoide periferice. Limfocitele T mature constituie 70-80% din limfocitele periferice sanguine (numai 2% din limfocitele totale ale corpului sunt continute in sangele periferic), 90% din limfocitele canalului toracic, 30-40% din celulele ganglionare si 20-30% din celulele limfoide ale splinei. in ganglioni, celulele T ocupa ariile paracorticale din jurul centrilor germinativi ai celulelor B, iar in splina ele sunt localizate in ariile periarteriolare ale pulpei albe ( modulul 61). Celulele T sunt efectorii primari ai imunitatii mediate celular, cu subseturi de celule T maturi-zandu-se in celule citoxice capabile de liza celulelor straine sau infectate viral. Celulele T sunt, de asemenea, celulele reglatoare fundamentale ale functiei limfocitelor T si B si a monocitelor prin productie de citokine sau prin contact celular direct. in plus, celulele T regleaza maturatia celulara eritroida in madu osoasa.
Celulele T umane exprima proteine de suprafata care marcheaza stadiile de maturatie intratimica a celulelor T sau identifica subpopulatiile functionale specifice ale celulelor T mature. Multe din aceste molecule mediaza sau participa la importanta functie a celulei T (elul 305-2; ura 305-3).
Un numar de citokine regleaza procesul de proliferare si diferentiere al celulei T (elul 305-4). Cele mai precoce celule identificabile ale liniei T sunt celulele CD34+ procelule T (adica celulele in care genele pentru receptorul celulei T nu sunt nici exprimate si nici rearanjate); ele sunt gasite in ficatul fetal, sacul vitelin si madu osoasa postnatala. In timus, precursorii celulei T CD71o+, CD34+ incep sinteza citoplasmatica (c) a complexului CD3 a moleculelor asociate cu receptorul celulei T ( ura 305-3). inauntrul precursorilor celulei T CD7+, CD2+ si cCD3+ rearanjarea genelor receptorului celulei T (TCR) incepe sub influenta IL-7 si se termina in doua linii celulare, exprimand fie catene TCRa|3, fie catene TCRy5 ( modulul 307). Celulele T exprimand catene TCRaP cuprind majoritatea celulelor T periferice din sange, ganglioni si splina si se diferentiaza terminal fie in celule CD4+, fie in celule CD8+. Celulele exprimand catene TCRy5 circula ca o populatie minora in sange; functiile lor, desi necunoscute in totalitate, au fost postulate ca fiind de supraveghere imuna a suprafetelor epiteliale si de protectie celulara impotri micobacteriilor si a altor bacterii intr acelui are. Timocitele corticale imature exprima atat CD4 cat si CD8 impreuna cu CD1 (adica ele sunt dublu pozitive); totusi, pe masura ce isi castiga maturitatea functionala, expresia CD1 a celulei T inceteaza si CD4 si CD8 sunt reciproc exprimate. Celulele mature CD4+ TCRa|3+ induc diferentierea celulei B, induc proliferarea celulelor T citotoxice CD8+, produc riate citokine si regleaza anumite stadii ale eritropoiezei. Un subset de celule CD4+ functioneaza de asemenea ca celule efectoare citotoxice, recunoscand fragmentele peptidice ale antigenului strain care sunt fizic asociate cu moleculele MHC clasa II de pe celulele prezentatoare de antigen (APC). Celulele CD8+ TCRa|3+ functioneaza ca celule T efectoare citotoxice sau ca celule imunoreglatoare care moduleaza functia celulelor T si B; celulele T CD8+ recunosc fragmentele peptidice ale antigenului strain asociate cu moleculele MHC clasa I ( modulul 306). Elucidarea stadiilor de dezvoltare ale celulei T a gasit relenta clinica in intelegerea neoplaziilor celulei T. Leucemia limfoblastica acuta cu celule T si limfoamele sunt neoplasme ale celulelor pro-T, pre-T sau ale celulelor T imature, in timp ce limfoamele cutanate cu celula T (mycosis fungoides, sindromul Sezary), limfoamele cu celule T periferice si sindromul leucemiei cu celula T adulta (asociat cu infectia cu HTLV-l) isi impart epitopul celulelor T mature (obisnuit CD4+).



Baza moleculara a recunoasterii antigenului de catre celula T
Receptorul pentru antigen al celulei T este un complex de molecule constand dintr-un heterodimer care leaga antigenul prin catenele a|3 sau y5 legate necolent cu cinci subunitati CD3 (y, 5, 8, Q si Ti) (ura 305-4). Catenele CD3 Q sunt fie homodimeri legati disulfidic CD3-i^2 sau heterodimeri legati disulfidic compusi dintr-o catena C, si o catena r|. Moleculele TCRaP sau TCRy5 trebuie sa fie asociate cu moleculele CD3 ca sa fie inserate in membrana de suprafata a celulei T, TCRa fiind pereche cu TCRP si TCRy fiind pereche cu TCR5. Moleculele complexului CD3 mediaza semnalele de actire ale celulei T via receptori ai celulei T, in timp ce moleculele TCR a si P sau y si 5 se combina pentru a forma situsul TCR de legare a antigenului.
Moleculele receptorului pentru antigen al celulei T a, P, y si 5 au secvente omologe de aminoacizi si similitudini structurale cu catenele grele si usoare ale imunoglobulinei si sunt astfel membri, impreuna cu alte molecule importante ale celulelor imune (de ex. MHC clasa I sau II, CD2, CD4 , CD8), ai moleculelor superfamiliei genelor immunoglobulinei. Genele codificand moleculele TCR sunt asamblate in aglomerari de segmente de gene care se rearanjeaza in timpul maturarii celulei T. Aceasta creaza un mecanism eficient si compact pentru gazduirea necesitatilor diverse ale moleculelor recepto rului pentru antigen. Catenele TCR(3 si 5 contin patru regiuni separate numite regiunile V (riabila), D (diversa), J (joining) si C (constanta), fiecare codificata de un segment de gena diferit; catenele TCRa si y constau din regiunile V, J si C. Astfel, moleculele receptorului pentru antigen al celulei T au regiuni constante (cadru) si regiuni riabile si segmentele de gena codificand catenele a, |3, y si 5 ale acestor molecule sunt selectionate intr-un mod independent de antigen in timpul maturatiei celulei T in timus, culminand cu sinteza moleculei complete.
Diversitatea TCR este creata de diferite segmente V, (D) si J care sunt posibile pentru fiecare catena a receptorului, de diversitatea jonctionala extensi datorata unui numar mare de segmente posibile, de "diversificarea regiunii N\" datorata aditiei de nucleotide la jonctiunea segmentelor genetice rearanjate si de paritatea catenelor individuale pentru a forma dimerul de TCR. Pe masura ce celulele T se matureaza in timus, repertoriul celulei T antigen reactive este modificat
prin procese selectionate care elimina multe celule T autoreactive, creste proliferarea celulelor care functioneaza adect cu moleculele self-MHC si antigen si permit celulelor T cu rearanjamente neproductive de TCR sa moara ( mai jos). Spre deosebire de receptorii pentru antigen ai celulei B (molecule de Ig), TCR nu sufera maturarea de afinitate prin mutatia somatica a receptorului.
Celulele T nu recunosc proteinele native sau antigenele carbohidrate. In schimb, celulele T recunosc numai fragmentele peptidice scurte (aproximativ 9 pana la 13 aminoacizi) derite din antigenele proteice ingurgitate sau produse in APC. Antigenele straine (cum sunt patogenii micobacterieni) pot fi ingurgitati prin endocitoza in culele intracelulare acidifiate si degradate in peptide mici care se asociaza cu moleculele MHC clasa II (calea de prezentare a antigenului exogen). Alte antigene straine ajung endogen in citosol (cum sunt cele din virusurile care se replica) si sunt degradate in peptide mici care se asociaza cu moleculele MHC clasa I (calea de prezentare a antigenului endogen). Astfel, APC degradeaza proteolitic proteinele straine si prezinta fragmente peptidice inglobate in situsul de recunoastere a antigenului al MHC clasa I sau II de pe suprafata moleculei MHC (ura 305-5) unde fragmentele peptidice straine sunt disponibile sa se lege la catenele TCRa|3 sau TCRy5 a celulelor T reactive. Moleculele CD4 actioneaza ca un adeziv si prin legarea directa la moleculele MHC clasa II (DR, DQ si DP), silizeaza interactiunea TCR cu antigenul peptidic ( ura 305-4). Similar, moleculele CD8 actioneaza de asemenea ca adeziv pentru a siliza interactiunea TCR-an-tigen prin legarea directa a moleculei CD8 la moleculele MHC clasa I (A, B sau C).
Antigenele care ajung in citosol si sunt procesate via calea de prezentare a antigenului endogen sunt clite in peptide mici de un complex cu 28 de subunitati al proteazelor, numitproteazom. Din proteazom, fragmentele peptidice ale antigenului sunt transportate prin citosol in lumenul reticulului endoplasmatic printr-un complex hete-rodimeric denumit transportori asociati cu procesarea antigenului sau proteinele TAP. Acolo, in membrana reticulului endoplasmatic, moleculele MHC clasa I se asociaza fizic cu peptidele cito-solice procesate. Urmand asocierii peptidului cu moleculele de clasa I, complexele peptid-clasa I sunt expuse aparatului Golgi si apoi la suprafata celulei pentru recunoastere prin celule T CD8+. Antigenele care sunt ingurgitate din spatiul extracelular, via endocitoza, in culele intracelulare acidifiate, sunt degradate de proteazele din cule in fragmente peptidice. Veziculele intracelulare continand moleculele MHC clasa II fuzeaza cu culele continand peptide, astfel permitand fragmentelor peptidice sa se lege fizic de moleculele MHC clasa II. Complexele peptide-MHC clasa II sunt apoi transportate la suprafata celulei pentru recunoastere de catre celule T CD4+. intrucat este in general acceptat ca receptorul TCRa|3 recunoaste peptidele antigenice in moleculele MHC clasa I sau clasa II, date recente sugereaza ca lipidele din peretele celular al bacteriilor intracelulare, cum sunt micobacteriile, pot fi prezentate celulelor T TCRy5 in contextul moleculelor MHC legat de CD 1.


In timp ce antigenele straine sunt degradate si fragmentele lor peptidice sunt prezentate cu moleculele MHC clasa I sau clasa II de pe APC, self-proteinele endogene sunt de asemenea degradate in fragmente self-peptidice si prezentate celulelor T cu moleculele MHC clasa I sau clasa II ale APC. in organele limfoide periferice sunt prezente celulele T care sunt capabile sa recunoasca fragmentele self-proteice, dar in mod normal sunt anergice, adica nu reactioneaza la stimularea self-antigenica. Repertoriul imun al celulelor T mature este in mare masura determinat in interiorul timusului in timpul dezvoltarii fetale si postnatale precoce. in timus recunoasterea self-peptidelor de pe celulele epiteliale timice, de pe macrofagele timice si de pe celulele dendritice este considerata a avea un rol important in modelarea repertoriului celulei T pentru a recunoaste antigenul strain (selectare poziti) si in eliminarea celulelor T puternic autoreactive (selectare negati). Pe masura ce timocitele corticale imature incep sa exprime TCR de suprafata, timocitele autoreactive sunt distruse (selectare negati). Timocitele cu TCR capabile de interactiune cu peptidele antigenice straine in contextul antigenelor self-MHC sunt actite si se dezvolta la maturitate (selectare poziti) si timocitele cu TCR care sunt incapabile de legare la antigenele self-MHC mor de uzura (fara selectie). Timocitele mature care sunt selectate pozitiv sunt fie celule T helper CD4+, fie celule T citotoxice (killer) restrictionate de MHC clasa II sau ele sunt celule T CD8+ destinate sa devina celule T citotoxice restrictionate de MHC clasa I. Pentru ca celulele T sa fie restrictionate prin MHC clasa I sau II inseamna ca celulele T recunosc ca imunogenice fragmentele peptidice de antigen numai cand ele sunt prezentate in situsul de recunoastere antigenica al moleculei MHC clasa I si respectiv clasa II.
Odata ce angajarea celulei T mature TCR pozitive prin peptidele straine apare in complexul moleculelor self-MHC clasa I sau II (ura 305-4), legarea perechilor de liganzi adezivi antigenic nespecifici, cum sunt CD54-CD11/CD18 si CD58/CD2, silizeaza legarea MHC peptid-TCR si expresia acestor molecule de adeziune este stimulata ( ura 305-4).
Odata ce legarea TCR-MHC este silizata, semnalele de actire sunt transmise prin celula la nucleu ducand la expresia produsilor genelor care sunt importante in medierea marii diversitati a functiilor celulei T. TCR nu are activitate de semnalizare intrinseca, dar este legat cu o rietate de cai de semnalizare, via modelului de actire ce are la baza tirozina, exprimate pe riate catene CD3 care se leaga la enzime care mediaza semnalizarea transmembranara. Fiecare din aceste cai conduce la actirea factorilor particulari de transcriptie care controleaza expresia citokinelor si a genelor receptorilor pentru citokine. Astfel, legarea antigen-MHC la TCR induce actirea unei familii de kinaze src, fyn si lck (lck este asociat cu moleculele co-stimulatorii CD4 sau CD8), induce fosforilarea catenei CD3i^, induce actirea syk si ZAP-70 legate de tirozin kinaze, induce scaderea actirii caii calcineurinei dependente de calciu, a caii ras si a caii protein kinazelor. Fiecare din aceste cai conduce la actirea familiilor factorilor de transcriptie specifici (incluzand NF-AT, fos si jun si rel/NF-KB) care formeaza heterodimeri capabili de a induce expresia IL-2, a receptorului pentru IL-2, IL-4, TNF si a altor mediatori ai celulei T. Familia src kinazelor necesita defosforilareaunui situs de inactire prin CD45-fos-fataza inainte ca ele sa fie fosforilate pe un situs de actire. in plus, activitatea prin receptor este inhibata prin csk kinaza care inactiveaza familia kinazelor src.In plus fata de semnalele elaborate pentru celula T de catre TCR si moleculele CD4 si CD8, alti receptori co-stimulatori [incluzand CD2 actit prin CD58 si CD28 actit prin CD80 (B7/BB1)] genereaza, de asemenea, semnale importante care afecteaza functia celulei T. Calea de semnalizare transmem-branara prin CD28 apare deosebit de importanta. CD28 semnalizeaza prin fosfoinozitid-3-fosfat kinaze; efectele ei inhibitorii nu sunt complet de clare. Totusi, daca semnalizarea transmembra-nara prin CD28 este blocata, celula T devine inactita sau anergica mai mult decat actita. Astfel, un ansamblu de evenimente moleculare si biochimice este necesar pentru recunoasterea normala de catre celula T a antigenului si actirea ulterioara a celulei T.


Tipareste Trimite prin email















Adauga documentAdauga articol scris

Copyright © 2008 - 2019 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.

Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor


  Sectiuni Boli ale sistemului imun:


 
Fa-te cunoscut!
Invitatie Online - promoveaza produse medicale

Promoveaza! firme, clinici, cabinete medicale. Locul ideal sa spui si la altii ca existi.

 

Creaza cont si exprima-te

vizitatorii nostri pot fi clientii tai