mediculmeu.com - Ghid medical complet. Sfaturi si tratamente medicale.  
Prima pagina mediculmeu.com Harta site Ghid utilizare cont Index medici si cabinete Contact MediculTau
  Ghid de medicina si sanatate  
Gasesti articole, explicatii, diagnostic si tratament, sfaturi utile pentru diverse boli si afectiuni oferite de medici sau specialisti in medicina naturista.
  Creeaza cont nou   Login membri:
Probleme login: Am uitat parola -> Recuperare parola
  Servicii medicale Dictionar medical Boli si tratamente Nutritie / Dieta Plante medicinale Chirurgie Sanatatea familiei  
termeni medicali


Complexul genic major de histocompatibilitate
Index » Boli ale sistemului imun » Complexul genic major de histocompatibilitate
» Asocieri de boli

Asocieri de boli







Nu toate genele implicate in reglarea raspunsului imun sunt in regiunea MHC. Este totusi o realitate ca majoritatea bolilor inflamatorii umane considerate a avea o oarecare baza autoimuna sunt intr-o masura sustinute de gene ale regiunii HLA. in majoritatea cazurilor sunt asocieri ale unor antigene HLA particulare la populatii de indizi cu anumite boli. Dat fiind ca dene tot mai edent ca polimorfismul extensiv al MHC este direct legat de capacitatea unei molecule date de a lega o secventa particulara peptidica, functia biologica critica a polimorfismului MHC poate fi de a asigura supraetuirea speciilor in fata marelui numar de agenti microbiologici prezenti in mediu. Autotoleranta care reactioneaza incrucisat in mod intamplator cu agentii microbiologici ar produce un grad inalt de susceptibilitate, ce ar rezulta in infectii letale, pe cand polimorfismul sistemului HLA asigura faptul ca unii indizi, in segmente ale populatiei umane, vor recunoaste agentii agresori ca straini si vor initia raspunsul corespunzator. Valoarea MHC pentru supraetuirea speciilor este de o asemenea importanta ca este nevoie de mecanisme locale, neintelese pe deplin, pentru a preveni alorecunoasterea in cazul special al sarcinii. Nivelul pana la care MHC joaca un rol in supravegherea imuna contra neoplaziei si daca un asemenea rol contribuie la supraetuire in sens evolutionist nu sunt silite.


Tabelul 306-3 rezuma cele mai semnificative asocieri intre HLA si boli. in ansamblu, mecanismul de inducere al acestor boli nu este inca explicat. Trebuie notat ca astfel de asocieri nu probeaza prin ele insele ca variatiile in prezentarea antigenului catre celulele T se afla in mod necesar la baza autoimunitatii. Se poate intampla de asemenea ca gene HLA sa fie markeri pentru haplotipurile in care au avut loc mutatii in alte gene asociate. Un exemplu posibil al efectelor genelor asociate este constituit de observatiile recente ca diabetul insulino-dependent este asociat cu o densitate mica a moleculelor MHC clasa I pe celulele pacientului, explicata printr-un defect al transportorilor peptidici TAR De la silirea ultimei harti a genelor in regiunea HLA clasa II (ura 306-l), asocierea diabetului cu antigenele de clasa II poate avea in parte aceasta baza.

Mult mai izbitoare este frecventa crescuta a HLA-B27 in anumite boli reumatice, in particular in spondilita ankilozanta, o afectiune cu o puternica agregare familiala. B27 este prezent la aproximativ 7% din populatia vesteuropeana, dar apare la 80-90% dintre bolnai de spondilita ankilozanta. Exprimat ca risc relativ de boala, antigenul B27 ofera o susceptibilitate de dezvoltare a spondilitei ankilozante care este de 69 ori mai mare decat in populatia generala. in mod similar, uveita acuta anterioara, sindromul Reiter si artrita reactiva la cel putin trei infectii bacteriene (Yersinia, Salmonella si gonococ) prezinta un grad inalt de asociere cu B27. Desi formele comune de artrita reumatoida juvenila (ARJ) prezinta, de asemenea, o asociere similara cu B27, forma pauciarticulara de ARJ cu irita este asociata cu DR5. Cresterea incidentei lui B27 in artrita psoriazica este de asemenea semnificativa pentru tipul central (scheletul axial) al afectiunii, in timp ce B38 este asociat atat cu tipul central cat si cu cel periferic. Psoriazisul este asociat cu Cw6. Bolnai cu artrita degenerativa sau cu guta nu prezinta alterari in frecventele antigenice.
Majoritatea altor asocieri de boli se fac cu antigenele regiunii HLA-D. Asocierea artritei reumatoide cu DR4 implica 3 dintre cele 22 variante DR4 (DRBl*0401, *0404 si *0405) ca si DRBP0101 si DRB 1*1402 la unele grupuri etnice. O astfel de specificitate confera o greutate suplimentara pentru faptul ca boala poate fi rezultatul legarii si prezentarii unor peptide particulare. Narcolepsia este rtual asociata 100% cu DR2 atat la japonezi, cat si la indoeuropeni. Indizii afectati trebuie sa mosteneasca o singura gena DR2. Desi in aceasta situatie nu exista nici o componenta autoimuna aparenta, sunt speculatii ca o anomalie a unui neurotransmitator sau a receptorului sau poate fi influentata de gena DR2 sau de o alta gena foarte apropiata. Enteropatia glutenica (boala celiaca, sprue netropicala) a copilului si adultului este asociata cu DR3 (risc relativ = 12).
0 tipizare recenta a DNA ilustreaza un risc relativ crescut, de 52, cu DQAl*0501 si DQBl*0201. Procentajul real al bolnalor cu DR3 se intinde de la 63 la 96%, fata de 22-27% la control. Acelasi antigen este de asemenea prezent cu frecventa crescuta la bolnai cu hepatita cronica activa si la bolnai cu dermatita herpetiforma care au enteropatie glutenica. Debutul juvenil al diabetului zaharat insulino-dependent (tipul 1) este asociat cu DR4 si DR3 si are o asociere negativa cu DR2. Rezistenta la tipul 1 de diabet este puternic asociata cu mostenirea aspartatului in pozitia 57 a lantului |3 al HLA-DQ, in dezechilibru de lincaj cu HLA-DR2. Alti aminoacizi in pozitia 57, in special cand HLA-DR3 sau -DR4 sunt pe acelasi haplotip, cresc riscul de boala. Un studiu recent arata ca lipsa aspartatului in pozitia 57 a DQB1 a ambelor haplotipuri confera diabetului de tipul


1 un risc relativ de 7,4, in timp ce o molecula unica sau dubla de aspartat in pozitia 57, ca in cazul DQBl*0601 sau *0602, asigura protectie (risc relativ 0,2). O alela rara a Bf (FI) este de asemenea gasita la 17-25% dintre bolnai cu diabet tip 1. Diabetul cu debut la maturitate nu este asociat cu HLA. Hipertiroidismul este un exemplu de boala in care diferentele rasiale manifesta asociatii HLA diferite, in contrast cu artrita reumatoida si diabetul de tip 1 in care asocierile DR4 sunt mai generale. Haplotipul comun DR2 si DQ gasit la indizii normali (DRBl*1501, DQAl*0102, DQBl*0602) este de asemenea crescut foarte frecvent in cazurile de scleroza multipla. Bolile renale puternic asociate cu HLA-DR sunt sindromul Goodpasture, datorita autoanticorpilor fata de membrana bazala glomerulara (DR2); glomerulonefrita membranoasa idiopatica (DR3 la indoeuropeni, DR2 la japonezi), care implica anticorpi fata de un antigen glomerular; si nefrita indusa de sarurile de aur (DR3). Studiile asocierii HLA cu SIDA sugereaza ca HLA-B35 este un factor de risc pentru progresia accelerata a bolii ( modulul 308).
DEZECHILIBRUL DE LINCAJ Cel mai deosebit caracter al antigenelor HLA in genetica populationala este distributia intamplatoare a antigenelor HLA intr-un grup etnic sau rasial dat. Termenul dezechilibru de lincaj inseamna ca antigenele unor loci strans asociati apar impreuna mai frecvent decat s-ar prevedea printr-o asociere intamplatoare. Cu alte cunte, o distributie neintamplatoare a antigenelor HLA este intalnita ocazional. Un exemplu clasic este frecventa locusului A al HLA-A1 si alocusului B al HLA-B8 la stramosii vesteuropenilor. Coincidenta Al si B8 trebuie sa fie produsul frecventelor genelor lor indiduale (0,17 X 0,11 = 0,02). Frecventa observata a lui Al si B8 este 0,08, de patru ori mai mare decat cea preconizata, sau cu o crestere de 0,06. Ultima valoare este numita A (delta) si este o masura a dezechilibrului. Alte dezechilibre ale haploti-purilor locusurilor A si B au fost identificate si includ (A3, B7), (A2, B12), (A29, B12) si (AII, B35). in plus, unii determinanti ai regiunii D sunt in dezechilibru de lincaj cu antigenele locusului B (de ex., DR3 si B8), la fel cum sunt unele antigene ale locusurilor B si C. Antigenele HLA definite serologic pot ser ca markeri pentru genele unui intreg haplotip dintr-o familie dar nu pot prezice alte alele intr-o populatie, in afara de cazul cand exista un dezechilibru de lincaj. S-ar putea ca presiunile selective in timpul evolutiei sa fi fost factorul major in supraetuirea unor anumite combinatii de gene intr-un haplotip. Conservarea unor haplotipuri extinse, mentionate mai sus, sustine acest punct de vedere.



Pe de alta parte, ipoteza selectiei nu este necesara pentru a explica dezechilibrul de lincaj. Cand o populatie careia ii lipsesc unele antigene migreaza intr-o zona in care antigenele HLA sunt in echilibru, A se poate dezvolta in cateva generatii. De exemplu, valoarea A crescatoare pentru Al si B8 gasita la populatiile de la est spre vest, din India spre Europa de vest, pot fi explicate pe baza migrarii si fuziunii. In grupuri mai mici, consanguinitatea, creatorul efectului si deriva genica pot explica dezechilibrele. in cele din urma, anumite dezechilibre de lincaj s-ar putea i ca un rezultat al unei incrucisari neintamplatoare in timpul meiosei gametice, din cauza segmentelor cromozomiale care sunt mai mult sau mai putin pasibile sa se fragmenteze. in afara cazului in care sunt presiuni selective sau restrictii in incrucisare, dezechilibrul de lincaj dispare pentru o perioada de mai multe generatii.
LINCAJ SI ASOCIERE Bolile din elul 306-2 sunt exemple ale lincajului HLA in care conditiile mostenite sunt accentuate in familii de catre haplotipurile HLA relevante. Pentru deficientele C2, deficientele de 21-hidroxilaza si hemocromatoza idiopatica, modul de mostenire este recesiv, cu deficiente partiale zibile la heterozigoti. Aceste defecte genetice sunt de asemenea asociate cu HLA, cu un exces al unor alele HLA la indizii afectati, dar neinruditi. De asemenea, deficienta de C2 este conectata de obicei cu haplotipurile HLA-A25, -B18, -BfS, Dw/DR2, iar hemocromatoza idiopatica ilustreaza lincaj si asociere puternica cu HLA-A3 si -B14. Gradul inalt al dezechilibrului de lincaj al acestor boli conectate cu HLA poate rezulta din mutatiile la un singur genitor si din lipsa unei perioade suficiente de timp care sa readuca la echilibru fondul genetic. in acesta ziune, antigenele HLA sunt simpli markeri pentru genele cuplate. in mod alternativ, expresia defectului poate necesita interactiunea cu alelele specifice HLA. Aceasta ultima ipoteza ar avea nevoie de o rata mai mare a mutatiei, exprimarea genei defecte survenind numai legata de anumite gene HLA.
Lincajul HLA poate fi demonstrat in absenta asocierii cu alele particulare. Boala et si ataxia spinocerebeloasa sunt caracteristici autosomal dominante legate de HLA, boala Hodgkin ilustreaza un tip de mostenire recesiv legat de HLA. Cum nu s-au identificat asocieri ale acestor boli cu HLA, s-a sugerat ca sunt mai multi genitori cu mutatii ale unor gene inca nedefinite legate cu alele HLA diferite.
APLICATII CLINICE Valoarea clinica a tipizarii HLA pentru diagnosticul bolii este limitata la B27 si spondilita ankilozanta, unde sunt totusi valori de 10% fals pozitive si fals negative. Studiile HLA au de asemenea valoare in consultatia genetica si recunoasterea timpurie a bolii in familiile cu hemocromatoza idiopatica sau hiperplazia suprarenala congenitala datorita deficientei de 21-hidroxilaza, mai ales ca tipizarea HLA pote fi facuta pe celule obtinute prin amniocenteza. Gradul ridicat de polimorfism al sistemului HLA il face de asemenea un instrument puternic pentru testarea paternitatii si pentru alte aplicatii medicolegale. Implicatiile pentru boli cum ar fi diabetul zaharat tip I si alte boli care arata asociere cu HLA necesita studii ulterioare ale componentelor sistemului HLA si rolul lor in patogenia bolii. Potrirea antigenelor HLA in transturile alogenice arata superioritatea HLA, a gemenilor unitelini ca donatori si imunodominanta HLA-A, -B si a locilor -DR. Compatibilitatea acestor loci ofera rezultate superioare in transtul renal de la donatori decedati, neinruditi cu receptorul (modulul 272).



Tipareste Trimite prin email




Adauga documentAdauga articol scris

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.

Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor