PRINCIPII GENERALE DE ABORDARE A PACIENTULUI
Tratamentul pacientilor cu infectie HIV necesita nu numai experienta cunoasterii procesului bolii, ci si abilitatea imbinarii acesteia cu problemele terapiei unei boli cronice, cu risc tal. Terapia specifica antiretrorala si tratamentul antimicrobian si profilactic sunt masuri indispensabile pentru prelungirea unei calitati accepile a etii; in orice caz, consilierea si educatia sunt de importanta capitala in ingrijirea optima a pacientilor. Pacientii trebuie educati in legatura cu potentialul infectios al situatiei lor, prin discutii sincere despre practicile sexuale si imprumutarea acelor de uz intravenos. Medicul trebuie sa fie azat nu numai in legatura cu ultimele medicamente potrite pentru infectia HIV si complicatiile ei, dar trebuie de asemenea sa-si faca timp sa educe pacientii in ceea ce priveste istoria naturala a bolii si sa asculte si sa fie sensibil la temerile si nelinistile lor. Ca si in cazul altor boli, decizia manevrelor terapeutice va fi luata de comun acord cu pacientul, daca e posibil si cu apropiatii pacientului, daca acesta nu mai e capabil sa ia decizii. Astfel, se recomanda ca toti pacientii cu infectie HIV si in special cei care au sub 200 limfocite T CD4+/|il sa imputerniceasca pe cineva de incredere sa ia decizii medicale in folosul lor, daca este necesar.
Nu are importanta cat de bine pregatiti se simt pacientii, descoperirea diagnosticului de infectie HIV este invariabil un eveniment devastator. Din acest motiv este recomandabil ca oricine se testeaza sa primeasca un sfat pre-testare, care sa-l pregateasca partial in situatia in care rezultatul este pozitiv. Dupa un diagnostic de infectie HIV, medicul va fi pregatit cu masurile de sprijin imediat pentru pacientul nou-diagnosticat; acestea vor include un lucrator social experimentat sau o asistenta, care trebuie sa vorbeasca persoanei, asigurandu-se ca el/ea este emotional sil. Multe comunitati au centre de criza-HIV, ce pot fi de mare ajutor in situatiile dificile.
Dupa un diagnostic initial de infectie HIV sunt necesare cateva examinari si studii de laborator care trebuie facute pentru a realiza stadiul de extensie a bolii si pentru a furniza standardul de referinta pentru itoarele examinari. Pe langa examinarile biochimice de rutina, testele hematologice screening si radiografia pulmonara, se poate de asemenea masura nivelul limfocitelor T CD4+, nivelurile ARN-ului HIV plasmatic, VDRL-ul si titrul anticorpilor anti-Toxoplasma. Se va efectua IDR la PPD, impreuna cu o Miniexaminare a statusului mental - care se va si inregistra (elul 308-l8). in plus, pacientii vor fi sfatuiti cu prire la practicile sexuale si imprumutarea acelor, sfatul fiind oferit si altor cunoscuti ai pacientului sau suspectati ca ar fi de asemenea infectati. Odata indeplinite aceste actitati preliminare, se pot construi strategiile medicale pe termen scurt si lung, pe baza celor mai recente informatii, ce se vor modifica pe masura ce noi informatii den disponibile.
TERAPIA ANTIRETROVIRALA Piatra de temelie a abordarii medicale a unei infectii HIV este tratamentul antire-troral. Inhibarea replicarii HIV este o componenta importanta in prelungirea etii, ca si in imbunatatirea calitatii etii pacientilor cu infectie HIV Multe intrebari precum "Care e momentul cel mai bun pentru a incepe tratamentul antire-troral?\", "Care este cel mai bun tratament pentru inceput?\", "Cand va fi schimbat tratamentul?\" si "Cu ce tratament va fi schimbat?\" adesea sunt lipsite de raspunsuri definitive. Medicul si pacientul trebuie sa ajunga la un acord bazat pe cele mai bune date disponibile. in prezent, o retea extinsa de studii clinice, implicand atat investigatori clinici, cat si sprijinul pacientilor, incearca sa dezvolte abordari terapeutice imbunatatite. Procesul de descoperire a medicamentelor si de studiere clinica a bolii cuprinde grupuri formate din universitati reprezentative, reprezentanti ai industriei si ai guvernului. Ca urmare apar noi tratamente si strategii terapeutice, iar noi medicamente sunt adesea disponibile prin extinderea accesului la programe inaintea obtinerii licentei oficiale. Din aceste motive, abordarea unui pacient cu infectie HIV este cel mai bine realizata cu ajutorul unui expert in domeniu.
Analogii nucleozidici Zidovudina Zidovudina (AZT, 3 \'-azido-2\', 3\' didezoxitimidina) a fost primul medicament aprobat pentru tratamentul infectiei HIV si este prototipul unei clase generale de compusi numiti analogi nucleozidici (elul 308-26). Aceste substante, in care gruparea hidroxil din pozitia 3\' a ribozei este inlocuita cu hidrogen sau o alta grupare, actioneaza ca finalizatori de lant ADN, datorita imposibilitatii lor de a forma legaturi 3\'-5\' fosfodiester cu alt nucleozid. Acestia se leaga mai ad la situsul activ al ADN polimerazei ARN-dependenta a HIV (reverstranscriptaza) decat se leaga la situsul activ al ADN polimerazei celulei mamifere. Aceasta poate, cel putin in parte, explica efectul lor selectiv asupra replicarii HIV Zidovudina are de asemenea o aditate relativ crescuta pentru ADN polimeraza gama a mitocondriei umane. Aceasta poate contribui la aparitia mio-patiei, observata uneori la pacientii ce primesc zidovudina. Forma activa a zidovudinei este cea trifosfat si rata de fosforilare pe calea timidin-kinaza-dependenta poate fi diferita in celule diferite. Aceasta poate explica de ce zidovudina este mai eficienta in inhibarea replicarii HIV in unele celule mai mult decat in altele. Zidovudina este bine absorbita oral, cu un timp de injumatatire seric de aproximativ 1 ora. Astfel, primele
regimuri terapeutice foloseau administrarea la fiecare 4 ore (de cinci ori pe zi). Dat fiind timpul de injumatatire intracelular, ce poate fi mult mai mare decat cel plasmatic (fapt valabil si in cazul didanozinei - mai jos), motivatiile acestei dozari sunt lipsite de sustinere, astfel incat o varietate de scheme mai convenabile (implicand administrarea de doua sau trei ori pe zi) sunt folosite de obicei, in special, cand zidovudina reprezinta o parte a unui
regim combinat.
Eficacitatea clinica a zidovudinei a fost clar silita in faza a doua a unui studiu placebo controlat, in care 282 pacienti, care au suferit atat un singur atac de PCP sau care au avut o varietate de simptome asociate SIDA, au fost randomizati si au primit tratament placebo sau zidovudina la doza de 200 mg la 4 h. Studiul a fost oprit prematur, cand a devenit clar ca erau de departe mai putine decese si de departe mai putine infectii oportuniste la pacientii care au primit zidovudina. in plus fata de acest beneficiu clinic s-a observat cresterea numarul total de limfocite la pacientii tratati cu zidovudina, si inclusiv a limfocitelor T CD4+, scaderea nivelurilor circulante de antigen p24 si inregistrarea castigului ponderal. De asemenea, in studii ulterioare, a fost observat un efect benefic la pacientii cu suferinta neurologica. Controverse considerabile a ridicat folosirea zidovudinei, ca monoterapie, la indizii asimptomatici infectati HIV, cu nivel al celulelor T CD4+ mai mari, de 200/^1. Studiile initiale au indicat ca se poate obtine astfel o crestere a numarului celulelor T CD4+. in acea vreme se credea ca nivelul acestor celule reprezinta un marker inlocuitor adecvat pentru monitorizarea terapiei antiretrorale.Totusi, studii ulterioare au demonstrat ca aceasta abordare nu ofera un beneficiu clinic mai mare decat o atitudine pasiva, pana cand dole progresiei bolii den clare. Astfel, aceste studii au raspuns la intrebarile legate de relevanta celulelor T CD4+ ca marker-inlocuitor pentru monitorizarea terapiei. in plus, a devenit clar ca monoterapia cu zidovudina nu s-a asociat cu un beneficiu clinic concret la indizii infectati HIV asimptomatici cu nivel al celulelor T CD4+ mai mare de 200/[il. Date mai recente au demonstrat ca regimurile combinate de nucleozide sunt mai eficiente decat monoterapia cu zidovudina si, in prezent, zidovudina este mai eficace folosita ca o parte a terapiei antiretrorale combinate pentru pacientii cu infectie HIV si mai putin de 500 celule T CD4+/(il, dar si ca monoterapie pentru prevenirea transmiterii materno-fetale a infectiei HIV Aceasta recomandare se bazeaza pe aprobarea U.S. Food and Drug Administration si licenta de productie, care la randul lor se bazeaza numai pe rezultatele studiilor clinice controlate. Numai aceste studii pot indica care terapie antiretrorala trebuie inceputa mai devreme decat momentul in care nivelul celulelor T CD4+ scade sub 500/fJ.l. Trebuie subliniat ca nivelurile plasmatice de ARN HIV capata o importanta din ce in ce mai mare in decizia prind momentul initierii si/ sau modificarii terapiei antiretrorale ( mai jos).
Similar, un mare volum de munca a fost directionat spre identificarea dozei optime de zidovudina. Desi studiile facute, folosind doze de 1200 mg/zi, si-au aratat beneficiul, acestea erau totusi destul de toxice. Studiile ulterioare au demonstrat ca dozele de 400-600 mg/zi sunt echivalente, ca eficacitate, cu dozele mai ridicate si sunt semnificativ mai putin toxice, in prezent, doza cea mai folosita este de 200 mg de 3 ori/zi, in combinatie cu alti agenti antiretrorali. Folosirea mono-terapiei cu zidovudina este actualmente restransa la preventia transmiterii materno-fetale a HIV Dat fiind avantajul considerabil al regimurilor combinate fata de monoterapie in alte situatii clinice, este foarte probabil ca regimurile combinate se vor dovedi mai eficace in prevenirea transmiterii materno-fetale si, astfel, recomandtrile terapeutice se vor modifica in consecinta.
Desi multi pacienti au fatigabilitate, greata, indispozitie si
cefalee dupa initierea tratamentului cu zidovudina, aceste efecte dispar adesea in timp. Toxicitatea cea mai mare a zidovudinei este asupra maduvei osoase. Pacientii dezvolta adesea o
anemie macrocitara care, atunci cand este asociata cu niveluri serice scazute de eritropoietina, se poate ameliora prin injectii cu eritropoietina recombinata, incepand cu o doza de 100 |ig/kg de 3 ori pe saptamana. Desi
anemia indusa de zidovudina este macrocitara, nu exista probe ca deficientele taminei B12 sau folatului joaca vreun rol; administrarea exogena a acestor tamine nu este folositoare. in plus fata de anemie, pacientii ce primesc zidovudina, in special cei avansati, pot face neutropenie si, uneori, trombocitopenie. Alte efecte toxice frecvente ale zidovudinei includ o miopatie proximala, caracterizata prin slabiciune, hipotrofie musculara si, la unii pacienti, cresterea creatinkinazei, ce sunt puse pe seama disfunctiilor mitocondriale. Acest mecanism de actiune a fost, de asemenea, presupus a fi implicat in unele forme de cardiomiopatie asociata zidovudinei si in unele cazuri de acidoza lactica asociata cu infiltrare grasa a ficatului. A fost observata, de asemenea, si o culoare albastruie a unghiilor, in special la negri. Desi s-a observat o crestere a incidentei tumorilor epiteliului vaginal la soarecii tratati cu doze extrem de mari de zidovudina, si in plus, in studiile carcinogenice transplacentare s-a identificat aparitia tumorilor solide la soarecii adulti cu mame ce fusesera tratate in timpul sarcinii cu doze mari de zidovudina, nici o crestere a incidentei cancerelor la pacientii cu SIDA nu a fost atribuita zidovudinei. Datorita acestor potentiale efecte secundare se recomanda ca pacientii care incep tratamentul cu zidovudina sa fie monitorizati pentru toxicitate cel putin o data pe saptamana, pentru prima luna, si apoi lunar.
O atentie deosebita s-a acordat existentei tulpinilor HIV rezistente la zidovudina. Acestea au fost de obicei identificate la cei care au primit zidovudina 6 luni sau mai mult si, de asemenea, in izolatele obtinute in timpul seroconversiei. Rezistenta apare mai rapid la pacientii in stadii tardive, unde se presupune un grad mai mare de replicare rala si astfel sanse mai mari de mutatii. Aceasta rezistenta este secundara mutatiilor in reverstranscriptaza HIV si cel putin 5 mutatii diferite au fost identificate ca asociate cu rezistenta la zidovudina (codoniiMet41=>Leu; Asp67=>Asn; Lys70=>Arg; Thr215=>Tyr; Phe/Lys219=>Gln). Desi rezistenta la zidovudina nu este asociata cu cea la didanozina sau zalciina, pacientii tratati cu zidovudina in monoterapie raspund de obicei mai putin la terapia ulterioara cu analogi nucleozidici. Aparitia tulpinilor HIV rezistente la zidovudina contribuie, cu siguranta, la limitarea utilitatii folosirii pe termen lung a acestui drog sub forma de monoterapie si aduce argumente puternice in favoarea folosirii regimurilor combinate.
Didanozina Didanozina (ddl, 2 \',3 \'didezoxiinozina) a fost al doilea medicament autorizat pentru tratamentul infectiei HIV in studii deschise, didanozina s-a demonstrat a fi capabila sa determine cresterea nivelului de limfocite T CD4+ si scaderea nivelelor de antigen p24. Autorizarea s-abazatpe demonstrarea, intr-un studiu controlat, randomizat, ca pacientii care au primit zidovudina minim 16 saptamani si au fost apoi tratati cu didanozina au prezentat cresteri ale nivelului de limfocite T CD4+ si mai putine infectii oportuniste noi in atie cu pacientii ce au ramas pe zidovudina. Doua studii randomizate, ce au at zidovudina cu didanozina, ca terapie initiala, au adus rezultate diferite. in primul studiu zidovudina a fost gasita superioara didanozinei, ca terapie initiala. in al doilea, ce a implicat un numar mai mare de pacienti, didanozina a fost gasita superioara zidovudinei in ceea ce priveste supraetuirea si dezvoltarea bolilor definitorii pentru SIDA (elul 308-26). in prezent, didanozina este o terapie aprobata FDA pentru fiecare pacient infectat HIV care a primit tratament indelungat cu zidovudina sau ca terapie initiala la pacientii cu mai putin de 500 celule T CD4+/[il. Desi aceasta este indicatia pentru care medicamentul a fost aprobat, practica
mai comuna este de a initia terapia cu didanozina ca parte a unui
regim combinat. Ca si in cazul majoritatii medicamentelor antiretrorale, pacientii ce primesc didanozina dezvolta tulpini rezistente la didanozina. Cel putin unele dintre acestea, aparute la pacienti care au dezvoltat initial tulpini zidovudin-rezistente ca o consecinta a tratamentului anterior cu zidovudina, au recastigat cateva grade de sensibilitate la zidovudina. Tulpinile HIV rezistente la didanozina sunt adesea rezistente si la zalciina.
Doza standard de didanozina este de 200 mg de 2 ori pe zi pentru pacientii peste 60 kg si 125 mg de 2 ori/zi pentru cei sub 60 kg. Didanozina este cel mai bine absorbita pe
stomacul gol si la un pH neutru. Din acest motiv, produsele curente de didanozina contin o solutie tampon si fiecare doza trebuie administrata in nu mai putin de 2 comprimate. Astfel, un pacient care primeste 100 mg de 2 ori pe zi, va lua cate doua comprimate de 50 mg de 2 ori pe zi, mai degraba decat un comprimat de 100 mg de 2 ori pe zi.
Profilul toxic al didanozinei este usor diferit de cel al zidovudinei. Cel mai frecvent efect toxic al didanozinei este o neuropatie periferica senzoriala dureroasa care apare la circa 30% din pacientii ce primesc doze peste 200 mg de doua ori pe zi. Aceasta se rezolva in general la intreruperea tratamentului si nu reapare cand pacientii sunt retratati cu o doza scazuta. Alt efect secundar major este pancreatita, care a fost observata la 9% din pacienti in studiile clinice de inceput, desi frecventa a fost mai mica in studiile mai tardive care au folosit doze mai scazute. Pancreatita poate fi fatala si, din acest motiv, toti pacientii ce primesc didanozina vor fi atent monitorizati. Didanozina va fi intrerupta daca pacientul prezinta
durere abdominala compatibila cu pancreatita sau amilaza si/sau lipaza crescuta si pancreas edematiat la ecografie. Acesti pacienti nu vor fi retratati cu didanozina si, ca regula generala, didanozina este contraindicata la un pacient cu antecedente de pancreatita, indiferent de etiologie. Didanozina are efecte minime pe maduva osoasa si se poate administra in combinatie cu medicamente toxice medulare ca zidovudina, ganciclor sau trimetoprim/sulfametoxazol.
Zalciina Zalciina (ddC, 2 \',3\'- idezoxicitidina) este al treilea medicament autorizat pentru tratamentul infectiei HIV Medicamentul a primit licenta pentru folosirea ca monoterapie la pacientii ce nu tolereaza zidovudina sau cei a caror boala progreseaza in timpul tratamenului cu aceasta, precum si ca parte a unui
regim combinat cu zidovudina introdus ca terapie initiala la pacientii cu nivel al celulelor TCD4+Arg/Asn; Leu74=>Val; Thr69=>Asp; Val75=>Thr; Metl84=>Val si Tyr215=>Cys. Aceste mutatii pot duce, de asemenea, la rezistenta fata de alte nucleozide, incluzand zidovudina, didanozina, stavudina si lamivudina.
Stavudina Stavudina (d4T; 2\',3\'-didehidro-3\'-deoxiti-midina) a fost al patrulea analog nucleozidic aprobat pentru tratamentul infectiei HIV. Acest agent este indicat in mod curent in tratamentul adultilor cu boala HIV avansata ce prezinta intoleranta la terapiile cunoscute aprobate, cu beneficiu clinic, sau a caror boala a progresat in timp ce ei primeau alte terapii (elul 308-26). in studiile preclinice stavudina a avut un profil de actitate abil cu zidovudina. I s-a demonstrat rezistenta incrucisata in tro cu ddl prin mecanisme ce nu au fost elucidate inca. Actitatea sa este aditiva cu cea a ddl si in unele situatii o antagonizeaza pe cea a zidovudinei. Pentru acest motiv trebuie etata folosirea acestui agent in combinatie cu zidovudina pana cand vor fi disponibile date clinice definitive. Studiile clinice au demonstrat ca terapia cu stavudina se asociaza cu o crestere a nivelului celulelor T CD4+, scadere a nivelului antigenului p24 si o imbunatatire subiectiva a starii generale. intr-un studiu randomizat ce a cuprins 359 de pacienti tratati cu zidovudina, andu-se lotul celor ce au ramas cu zidovudina cu cel al pacientilor ce au trecut pe stavudina, acestia din urma au prezentat un nivel al celulelor T CD4+ crescut cu 22/jj.I fata de cei dintai ce au prezentat o scadere cu 22/[il. in contrast cu zidovudina, stavudina pare sa aiba toxicitate de tip imunosupresor la cote minime. Neuropatia periferica si cresterile nivelului seric al TGP (transaminaza glutamic-piruca) au fost primele efecte toxice observate pana acum.
Lamivudina Lamivudina(3TC; 2\',3\'-dideoxi-3\'-tiacitidina) este al cincelea analog nucleozidic aprobat in SUA. Acest analog de citidina este aprobat numai pentru uzul in combinatie cu zidovudina, in situatiile in care zidovudina este indicata. Totusi el este frecvent folosit ca o componenta a altor combinatii (elul 308-26). Limbajul vag folosit in textul de licenta al acestui medicament reflecta complexitatea in crestere a domeniului terapiei antiretrorale si recunoasterea faptului ca va fi imposibil de a testa precis fiecare monoterapie si regim combinat in fiecare situatie terapeutica potentiala. Combinatia zidovudina+lamivudina este cea mai puternica asociere de nucleozide in tro studiata pana in prezent, fiind considerata de multi experti combinatia nucleozidica de preferat. Aceasta potenta poate fi datorata in parte faptului ca tulpinile de HIV rezistente la lamivudina (Metl84=>Val) au o sensibilitate crescuta la zidovudina, astfel incat dezvoltarea rezistentei duble este mai dificila. Alt avantaj potential al acestui regim combinat este faptul ca unele mutante de reverstranscriptaza HIV rezistente la lamivudina sunt mai putin capabile sa genereze erori in reverstranscriptie, incetinind astfel potential rata de mutatie a rusului. Acest medicament a primit licenta pe baza datelor de laborator. Pacientii ce au primit combinatii de zidovudina si lamivudina au avut cresteri ale nivelului celulelor T CD4+ ce erau cu 40-70/[il mai mari decat cele observate la monoterapie. Multi experti in domeniu opineaza ca aceasta este cea mai puternica combinatie de nucleozide si trebuie considerata ca terapie de prima linie fie singura, fie impreuna cu inhibitori de proteaza ( mai jos) in schema initiala de terapie antiretrorala. Totusi datele clinice nu sunt inca disponibile pentru a sustine aceasta abordare. Desi principalele efecte adverse ale lamivudinei sunt neuropatia periferica si pancreatita, totusi ea este printre cele mai bine tolerate din clasa analogilor nucleozidici.
Inhibitorii reverstranscriptazei Inhibitorii nonnucleo-zidici de reverstranscriptaza interfera cu functia respectivei enzime rale prin legarea in regiuni din afara situsului activ si producerea de modificari conformationale ale enzimei ce o inactiveaza. Desi acesti agenti sunt potenti la nivel nanomolar ei sunt, de asemenea, foarte selecti pentru reverstranscriptaza HIV-l, nu au nici un efect pe HIV-2 si cand sunt folositi ca monoterapie se asociaza cu aparitia rapida de mutanti rezistenti la medicatie (elul 308-26). Doi membrii ai acestei clase, nerapina si delardina, sunt curent disponibili. Nerapina este aprobata pentru folosirea in combinatie cu analogii nucleozidici pentru tratamentul adultilor infectati HIV ce au suferit deteriorari clinice si/sau imunologice. Delardina este aprobata pentru folosirea in combinatie cu alte medicamente anti-HIV potrite in tratarea pacientilor cu infectie HIV atunci cand tratamentul se justifica. Principalele reactii adverse ale acestor medicamente sunt rash-ul maculopapular, care se rezolva in general fara intreruperea tratamentului si cresterea nivelului enzimelor hepatice. in scopul scaderii incidentei rash-ului asociat cu nerapina se recomanda administrarea, incepand cu doze de 200 mg o data pe zi timp de doua saptamani urmata de o doza completa de 200mg de doua ori pe zi. Cand se administreaza ca o componenta a regimurilor combinate impreuna cu analogi nucleozidici, acesti agenti duc la cresterea nivelului celulelor T CD4+ si scaderea incarcarii rale, usor mai pronuntate si mai durabile decat cele observate prin folosirea numai a nucleozidelor. Acesti agenti pot juca un rol important in itoarele combinatii polimedicamentoase ce implica nucleozide si inhibitori de proteaze.
