Asa cum a fost detaliat inainte si mai jos, dupa explozia remica initiala, in timpul infectiei primare, indizii infectati HIV prezinta, in general, un raspuns imun robust ce, in mod obisnuit, reduce substantial nivelele remiei plasmatice si aproape sigur contribuie la intarzierea progresiei infectiei si a dezvoltarii bolii clinice manifeste pentru o perioada medie de 10 ani. Acest raspuns imun contine elemente atat ale imunitatii mediate umoral, cat si ale celei mediate celular (elul 308-9), fiind directionat impotriva determinantilor antigenici multipli ai rionului HIV, ca si impotriva proteinelor rale produse in celulele infectate. Paradoxal, acele elemente celulare CD4+ ale sistemului imun cu receptori T-celulari specifici pentru HIV sunt, teoretic, acele celule T CD4+ cele mai susceptibile la legarea la celule infectate si la infectarea si distrugerea proprie. Astfel, relativ timpuriu in cursul infectiei HIV, este probabil ca acele componente celulare ale apararii gazdei, ce sunt cele mai importante pentru controlul infectiei HIV, sa fie preferential infectate si distruse.
Desi au fost realizate un numar mare de investigatii in scopul descrierii si intelegerii elementelor indiduale ale acestui raspuns imun, a ramas neclar care dintre aceste fenomene este cel mai important in intarzierea progresiei infectiei si care, daca exista unul, joaca un rol in patogeneza bolii HIV
RASPUNSUL IMUN UMORAL Anticorpii impotriva HIV apar de obicei in doua saptamani fiind aproape invariabil prezenti la opt saptamani de la debutul infectiei primare (ura 308-l7). Detectarea acestor
anticorpi reprezinta baza majoritatii testelor de screening diagnostic pentru infectia HIV Trebuie remarcat ca aparitia anticorpilor ce cupleaza HIV detectati prin analize ELISA si western blot ( mai jos) se desfasoara inaintea aparitiei anticorpilor neutralizanti. Ultimii apar, in general, dupa diminuarea remiei plasmatice, ce este mult mai puternic asociata cu aparitia de celule CTLs CD8+ HlV-spe-cifice ( mai jos). in ciuda unor opinii anterioare contrare, actualmente nu exista argumente care sa sustina ca perioada dintre infectia initiala si dezvoltarea raspunsului anticorpic este, cu foarte rare exceptii, mai lunga de trei luni. Primii anticorpi detectati sunt cei directionati impotriva proteinelor structurale sau gag ale HIV, p24 si p 17 si a precursorului gag - p55. Dezvoltarea anticorpilor impotriva p24 este asociata cu o scadere a nivelului seric de antigen p24 liber. Anticorpii impotriva proteinelor gag sunt urmati de
anticorpii impotriva proteinelor anvelopa (gpl60, gpl20, p88, gp41) si a produselor genei pol (p31, p51, p66). in plus, se pot observa anticorpi impotriva proteinelor cu greutate moleculara scazuta, provenite din celulele infectate HIV, corespunzand cu anticorpii impotriva e, anvelopa HIV consta dintr-o glicoproteina externa de invelis cu o greutate moleculara de 120 kDa si o glicoproteina transmembranara cu o greutate moleculara de 41 kDa. Acestea sunt sintetizate, initial, sub forma unui precursor de 160 kDa. Majoritatea anticorpilor antianvelopa sunt directionati impotriva fie a unui epitop al gp41 intr-o regiune cuprinzand aminoacizii 579-613, fie impotriva unei regiuni hipervariabile a moleculei gpl20, cunoscuta ca regiunea buclei V3, cuprinzand aminoacizii 303-338. Aceasta regiune V3 este un situs major pentru dezvoltarea mutatiilor prin care apar variante ale HIV, ce nu sunt bine recunoscute de catre sistemul imun.
Anticorpii indreptati impotriva proteinelor HIV de anvelopa au fost caracterizati ca fiind atat protectori cat si, probabil, implicati in patogeneza bolii produse de HIV in randul anticorpilor protectori sunt aceeia a caror functie este sa neutralizeze direct rusul HIV si sa prena infectarea altor celule, ca si cei ce participa la ADCC. Anticorpii neutralizanti par sa fie de doua tipuri: tip-specifici si grup-specifici. Anticorpii neutralizanti tip-specifici sunt, in general, indreptati impotriva regiunii buclei V3. Acesti anticorpi neutralizeaza numai rusurile unei tulpini date si sunt prezenti in concentratii scazute la majoritatea indizilor infectati. Pe de alta parte, anticorpii grup-specifici sunt capabili sa neutralizeze o larga varietate de izolate HIV Au fost identificate cel putin doua forme de anticorpi grup-specifici: cei care se leaga la aminoacizii 423-437 ai gpl20 si cei care se leaga la aminoacizii 728-745 ai gp41. O alta clasa majora de anticorpi protectori este formata din cei ce participa la ADCC. Practic ADCC este o forma de imunitate mediata celular ( modulul 305) in care celulele NK, ce poarta receptori Fc, sunt inarmate cu anticorpi specifici anti-HIV (ce se leaga prin portiunea lor Fc de receptorii Fc celulari) cupleaza si distrug celulele ce exprima antigenele HIV (ura 308-l8). S-a demonstrat ca anticorpii impotriva atat a gpl20, cat si a gp41 iau parte la distrugerea mediata ADCC a celulelor infectate HIV Nivelele anticorpilor antianvelopa, capabili sa medieze ADCC, sunt mai inalte in stadiile initiale ale infectiei HIV Distrugerea mediata ADCC poate fi augmentata in tro de catre IL-2.
In plus fata de rolul jucat in apararea organismului, anticorpii HlV-specifici au fost implicati, de asemenea, in patogeneza bolii. S-a demonstrat ca, atunci cand sunt prezenti in cantitati scazute, anticorpii directionati impotriva gp41, existenti in tro, au capacitatea de a facilita infectarea celulelor prin intermediul unui mecanism mediat de receptorul Fc, cunoscut ca amplificator anticorpic. Aceleasi regiuni ale proteinei de anvelopa HIV, care genereaza cresteri ale anticorpilor capabile sa medieze ADCC, stimuleaza, de asemenea, producerea de anticorpi ce pot facilita infectia in tro a celulelor indemne. in plus, s-a postulat ca anticorpii anti-gpl20 ce participa la distrugerea ADCC a celulelor infectate HIV ar putea, de asemenea sa distruga celulele T CD4+ neinfectate, daca acestea au legat gpl20 libera din circulatie (fenomen numit distrugerea celulei inocente - ura 308-l8).
RASPUNSUL IMUN CELULAR Dat fiind faptul ca
imunitatea celulara T-mediata este cunoscuta ca jucand un rol major in apararea impotriva celor mai multor infectii rale ( modulul 305), ea este , in general, cotata ca fiind o importanta componenta a raspunsului imun al gazdei impotriva HIV Imunitatea celulara T poate fi impartita in doua categorii majore, respectiv mediata de celulele T helper/ inducer sau CD4+ si de celulele T citotoxice/imunoreglatorii sau CD8+.
A fost greu de demonstrat direct prezenta celulelor T CD4+ HlV-specifice la pacientii infectati. Aceasta dificultate poate fi legata de faptul ca aceste celule, cu afinitate inalta pentru celulele infectate HIV, pot fi printre primele infectate si distruse in cursul infectiei. Cu toate acestea, prin folosirea modelelor computerizate, cateva regiuni ale moleculei de anvelopa HIV-l au fost identificate ca fiind analoge structural cu epitopi cunoscuti T-celulari, avand structuri denumite helixuri amfipatice. Peptidele din aceste regiuni anvelopa au fost utilizate pentru a demonstra prezenta in sangele periferic al indizilor infectati HIV a celulelor T CD4+ specifice pentru aceste regiuni. Alte studii au demonstrat ca celulele T din sangele periferic al unor indizi sanatosi, HlV-negati reactioneaza cu proteinele de anvelopa HIV
Clasic, in sangele periferic al pacientilor au fost identificate celule CTLs CD8+ HlV-specifice, restrictionate MHC I in cateva saptamani de infectie HIV Aceste limfocite T CD8+, prin intermediul receptorilor pentru antigene HlV-specifice, se leaga si cauzeaza distractia litica a celulelor tinta ce exprima molecule MHC I identice asociate cu antigene HIV (ura 308-l8). Mononuclearelor din sangele periferic si ganglionii limfatici ai indizilor infectati HIV le pot fi demonstrate doua tipuri de actitati CTL CD8+. Primul tip Uzeaza direct, in cultura, celulele tinta potrite, fara stimulare in tro (actitate CTL spontana). Celalalt tip de actitate CTL reflecta frecventa precursorilor celulelor CTL (CTLp); acest tip de actitate poate fi demonstrat prin stimularea, in tro, a celulelor T CD8+, folosind un mitogen cum ar fi fitohemaglutinina sau anticorpul anti-CD3. Urmand infectiei primare HIV, calitatea raspunsului CTL HlV-specific este un factor important de predictie pentru rezultatul final. Pacientii ce realizeaza un raspuns CTL CD8+ intens, implicand mai multe tipuri clonale celulare T CD8+ ce prezinta o expansiune minora, au, in general, o evolutie clinica mai favorabila decat cei ce realizeaza un raspuns CTL mai restrans, caracterizat printr-o extindere majora a unor tipuri clonale de celule T CD8+ cu un repertoriu foarte restrictiv ( mai sus). Studii longitudinale au demonstrat ca pierderea gradata a limfocitelor T CD4+ se desfasoara in paralel cu pierderea actitatii CTL CD8+ HlV-specifice, ceea ce intareste ideea potrit careia limfocitul T CD4+ este un element important in mentinerea raspunsului CTL-antigen-specific. Multiple antigene HIV pot induce raspunsuri CTL HlV-specifice. Au fost identificate celule CTL, restrictionate MHC I, directionate impotriva produselor a cel putin sase gene HIV: gag, env, pol, tat, rev, nef. Celulele CTL CD4+ ce sunt restrictionate MHC II au fost, de asemenea, identificate la indizii infectati HIV si la cei neinfectati dupa vaccinarea cu proteine HIV Semnificatia fiziopatologica a acestor celule CTL CD4+ este neclara in acest moment.
Au fost descrise inca cel putin alte trei forme de imunitate mediata celular in legatura cu HIV Acestea sunt reprezentate de supresia replicarii HIV mediata de celulele T CD8+, ADCC si actitatea celulelor NK. Supresia replicarii HIV mediata de celulele T CD8+ se refera la capacitatea celulelor T CD8+ ale unui pacient infectat HIV de a inhiba replicarea HIV in culturile tisulare, intr-o maniera noncitolitica. Nu este necesara compatibilitatea intre celulele T CD8+ si cele T CD4+ infectate, in majoritatea sistemelor de cultura ce au fost folosite, celulele T CD8+ trebuie sa fie derivate de la un indid infectat HIV pentru a supresa replicarea HIV Totusi, in unele sisteme, celulele T CD8+ provenite de la indizi neinfectati pot avea, de asemenea, acest efect. S-a demonstrat ca acest mecanism efector este mediat prin unul sau mai multi factori solubili. Celulele T CD8+, la fel ca si monocitele, celulele T CD4+ si celulele B, secreta |3chemokinele RANTES, MlP-la si MIP-lJ3 ( mai sus). Aceste chemokine sunt supresoare potente ale replicarii HIV si actioneaza, cel putin in parte, prin blocarea coreceptorului (CCR5) pentru tulpinile HIV cu tropism macrofagic, aflat pe celulele mononucleare din
sangele periferic ( mai sus). Este clar ca alti factori solubili derivati din celulele T CD8+, in afara de |3chemokine, supreseaza replicarea HIV; s-a observat ca inhibarea transcriptiei HIV este unul dintre mecanismele de supresare a replicarii HIV Identitatea acestor factori ramane neprecizata.
Asa cum am descris mai inainte, in legatura cu imunitatea umorala, ADCC implica distrugerea celulelor ce exprima HIV prin intermediul celulelor NK inarmate cu anticorpi specifici, directionati impotriva antigenelor HIV in final, celulele NK s-au dovedit capabile singure de a distrage celulele tinta infectate HIV, in tesutul de cultura. Acest mecanism citotoxic primitiv de aparare a gazdei este folosit in supravegherea nonspecifica pentru transformarea neoplazica si infectarea rala prin recunoasterea moleculelor MHC I alterate. Atat celulele NK, cat si actitatea ADCC pot fi stimulate prin IL-2.
