Capacitatea HIV de a infecta diferite tipuri celulare variaza de la izolat la izolat, multe izolate primare ale HIV se multiplica bine atat in limfocitele T primare, cat si in monocite, dar nu in liniile T-celulare transformate. Aceste izolate sunt adesea denumite rusuri cu tropism monocitar sau tropism macrofagic, in ciuda faptului ca ele pot infecta in realitate atat celulele T primare, cat si monocitele. Numai rareori au fost identificate izolate ce se pot multiplica bine numai in macrofagele primare si nu in limfocite. Alte izolate, in special cele ce au fost trecute in tro in celulele limfoide (tulpini adaptate liniei celulare T), infecteaza primar limfocitele T, dar nu si monocito-macrofagele; aceste izolate sunt mentionate ca rusuri cu tropism celular T. Determinantul ral al tropismului celular este reprezantat de gpl20 (subunitate a proteinei de anvelopa a HIV-l) si in special de a treia regiune variabila (bucla V3) a gpl20 ( mai jos). Timpuriu in cursul bolii, in sange predomina rusurile cu tropism macrofagic, in timp ce pe masura ce timpul trece si boala progreseaza den predominante rusurile cu tropism celular T. Similar, rusurile izolate de la pacientii aflati in fazele timpurii ale boli au fost caracterizate la analizele in tro ca neinductoare de sincitii (NSI), in timp ce rusurile izolate tarziu in cursul bolii sunt tipic inductoare de sincitii (SI) ( mai jos). Astfel, termenul de tropism macrofagic este adesea folosit sinonim cu cel de NSI, iar cel de tropism pentru celulele T cu cel de SI. La un indid infectat, tranzitia de la tropismul macrofagic/NSI catre tropismul T-celular/SI (ce poate sa implice aparitia tranzitorie de rusuri cu tropism dublu) este asociata cu debutul mai rapid al declinului celulelor T CD4+. Virusurile transmise sunt, de obicei, cu tropism macrofagic. Totusi de vreme ce cele mai multe dintre aceste studii au fost facute pe barbati homosexuali care fusesera infectati prin contact anal, aceste rezultate pot fi influentate de calea de transmitere. Virusurile cu tropism macrofagic sunt mult mai eficiente in infectarea monocitomacrofagelor si a celulelor microgliale din creier. Moleculele de galactozil-ceramida pot reprezenta un receptor alternativ pentru HIV in celulele epiteliale si neuronale CD4 negative ( "Neuropa-togeneza\" de mai jos). Gena env este primar responsabila pentru diferentele intre capacitatea variatelor izolate de a infecta tipuri celulare particulare, cum sunt limfocitele fata de monocite si precursori ai celulelor mononucleare in loc de linii celulare evoluate. Regiunea V3 a proteinei de anvelopa este un determinant major al tropismului celular; V3 pare sa joace un rol in fuziunea dintre membrana celulei tinta si cea rala - mediata de proteina anvelopa. Secvente din cadrul proteinei anvelopa, altele decat V3, pot influenta, de asemenea, tropismul rusului pentru diferite celule; totusi mecanismele implicate nu au fost clarificate.
La mijlocul lui 1996 s-a demonstrat ca, de fapt, acest tropism celular reflecta prezenta de coreceptori specifici pentru tulpinile de HIV-l cu tropism macrofagic spre deosebire de cele cu tropism pentru celulele T. Acesti coreceptori apartin familiei de receptori cuplati in domeniul 7 trans-membranar al proteinei G. Coreceptorul pentru rusurile cu tropism pentru celulele T este fusina sau CXCR4, care
este necesara pentru intrarea si fuziunea acestor tulpini de rus. Ligandul sau natural e^Xe factorul derivat din celulele stromale (SDF-l). Acest ligand, ca si
anticorpii anti-fusina, pot bloca eficient patrunderea si infectarea celulelor tinta de catre rusurile cu tropism pentru celulele T. Principalul coreceptor pentru rusurile cu tropism macrofagic este receptorul CCR5 pentru |3 -chemokine. Acest receptor leaga toate cele trei |3-chemokine (RANTES, MlP-la, MIP-l0) carora li s-a demonstrat capacitatea de a inhiba infectia cu tulpini de HIV-l cu tropism macrofagic. Oricum exista o mare raspandire a receptorilor pentru |3-chemokine si alti membrii ai acestei familii, in special CCR2b si CCR3, care favorizeaza infectia cu tulpini de HIV-l cu dublu tropism. Nu este in intregime clar mecanismul prin care |3-chemokinele si SDF-l inhiba intrarea in celulele tinta a tulpinilor de HIV-l cu tropism macrofagic si, respectiv, T-celular. Totusi anumite experimente arata ca cel putin pentru |3-chemokine mecanismul implica o blocare a receptorului si nu o inhibitie a semnalului de transductie (ura 308-l6). Data fiind complexitatea deja silita a interactiei dintre HIV si gazda umana, este foarte probabil ca vor fi identificati alti coreceptori pentru patrunderea HIV-l.
\' ANOMALIILE CELULEI T Gradul anomaliilor celulei T in infectia HIV avansata este mare. Defectele sunt atat cantitative, cat si calitative si implica, practic, fiecare parte a sistemului imun ( mai jos), indicand dependenta critica de integritatea sistemului imun in ceea ce priveste functia inducer/helper a celulelor T CD4+. Practic toate defectele sistemului imun in boala HIV avansata pot fi in cele din urma explicate prin depletia cantitativa de celule T CD4+. Totusi la pacientii aflati in faza timpurie a infectiei poate fi demonstrata o disfunctie a celulelor T chiar si in momentul cand numarul celulelor T CD4+ este usor scazut fata de normal. Gradul si spectrul disfunctiilor creste pe masura ce boala progreseaza. Una dintre primele anomalii detectate este un defect in raspunsul la rapelul antigenic (cum ar fi in cazul toxinei tetanice si gripei), in timp ce celulele mononucleare pot inca sa raspunda normal la stimularea mitogenica. Defectele in raspunsul la antigene solubile sunt urmate in timp de pierderea raspunsului proliferativ al celulei T la alloantigene si, consecutiv, la mitogeni. S-a observat ca fiecare functie a celulei T poate fi anormala intr-un anumit stadiu al infectiei HIV Aceste anomalii includ: alterari ale eficientei procesului de clonare si formare de colonii de catre celulele T, diminuarea exprimarii receptorilor pentru IL-2, productie defectuoasa de IL-2, scaderea productiei de IFNy ca raspuns la antigene si scaderea stimularii celulelor B pentru a produce imunoglobuline.
Nivelul celulelor T CD8+ variaza pe tot parcursul bolii. Dupa rezolutia infectiei primare acute, celulele T CD8+ ren in general la nivele mai mari decat normal si pot ramane asa pe tot parcursul stadiului clinic latent al bolii. Aceasta limfocitoza T CD8+ poate reflecta, in parte, expansiunea clonelor CTLs CD8+ HlV-specifice. in plus, mecanismele homeostazice responsabile pentru mentinerea numarului total de celule T in limite normale, in ciuda distrugerii celulelor T CD4+, vor inlocui celulele T CD4+ pierdute cu celule T CD4+, ca si T CD8+, conducand astfel, cel putin inainte de stadiul avansat al bolii, la o limfocitoza T CD8+ ( mai jos). Totusi, in timpul stadiilor tardive ale infectiei HIV exista o scadere semnificativa a numarului de celule T CD8+. La indizii infectati HIV au fost edentiate, precoce in cursul bolii, celule CTLs CD8+HlV-specifice ( mai jos). Pe masura ce boala progreseaza, aceasta aptitudine functionala scade si poate fi pierduta in intregime. Cauza pierderii actitatii citolitice este neclara. Totusi, s-a demonstrat ca pe masura ce boala progreseaza, celulele T CD8+ isi asuma un fenotip anormal, caracterizat prin exprimarea markerilor de activare, cum ar fi HLA-DR, insotita de absenta expresiei receptorului pentru IL-2 (CD25) si pierderea potentialului clonogenic. S-a relatat ca fenotipul celulelor T CD8+ la indizii infectati HIV, poate avea semnificatie prognostica. Indizii la care celulele T CD8+ dezvolta un fenotip HLA DR+/CD38- au prezentat dupa seroconversie o silizare a numarului celulelor T CD4+, in timp ce indizii la care celulele T CD8+ au dezvoltat un fenotip HLA DR+/CD 38+ au avut o evolutie mult mai agresiva si un prognostic mai prost. In plus fata de defectele celulelor CTLs HlV-specifice, s-au demonstrat defecte la nivelul altor celule CTLs supuse restrictiei MHC, cum ar fi cele directionate impotriva rusului gripei si a citomegalorusului. In timp ce integritatea functiei celulelor T CD8+ depinde, in parte, de semnalele inductive adecvate provenite de la nivelul celulelor T CD4+, defectul la nivelul celulelor CTLs CD8+ este probabil impus de pierderea cantitativa a celulelor T CD4+.
Mecanismele distructiei si depletiei limfocitelor T CD4+ Este dificil de explicat complet imunodeficienta marcata, constatata la indizii infectati HIV, numai pe seama infectiei directe si depletiei cantitative a celulelor T CD4+. Aceasta este edenta mai ales in stadiile precoce ale bolii HIV, cand numarul celulelor T CD4+ poate fi doar usor scazut. Cu siguranta, in stadiile avansate ale bolii, cand numarul celulelor T CD4+ este intre 0 si 50/^1, depletia cantitativa poate explica singura deficitele imune. Totusi, este mai probabil ca disfunctia celulelor T CD4+ este rezultatul combinatiei intre depletia celulara data direct de infectie si un numar de efecte indirecte asupra celulelor, asociate rusului ( elul 308-7).
A fost demonstrati in tro, distrugerea celulelor izolate si formarea de sincitii intre celulele infectate si cele neinfectate, desi mecanismul precis al mortii celulare in vo nu a fost determinat. Efectul citopatic intalnit in celula infectata in tro poate sa rezulte prin mai multe mecanisme, incluzand inmugurirea abundenta de rioni la nivelul suprafetei celulare - ceea ce duce la distrugerea integritatii membranei celulare, interferentele cu procesarea ARN-ului celular si acumularea unor cantitati crescute de molecule de ARN heterodispersate, intreruperea sintezelor celulare proteice datorata nivelelor crescute de ARN ral, acumularea in citoplasma de cantitati crescute de ADN ral neintegrat, inducerea unui pattern aberant al tirozinfosforilarii proteinelor, interactiunea intre HIV (gpl20) si CD4 la nivel intracelular. Diferentele intre tulpini, in ceea ce priveste distrugerea celulelor izolate, sunt cauzate, in mare parte, de secventele gpl20, ceea ce subliniaza importanta proteinei rale in acest proces. Formarea de sincitii implica fuziunea membranei celulare a unei celule infectate cu membrana celulara a unui numar variabil de celule CD4+ neinfectate. Desi fuziunea celulara nu a fost dovedita ca fiind un proces patogenic important in vo, in tro s-a demonstrat o relatie directa intre prezenta sincitiilor si gradul efectului citopatic, raportandu-se o corelatie intre prezenta izolatelor rale care induc formarea de sincitii in tro si o evolutie clinica mai agresiva a bolii pacientului. Formarea eficienta de sincitii depinde de molecula de adeziune leucocitara LFA-l ( modulul 305) de pe celulele umane T CD4+ infectate acut cu HIV in tro.
Raspunsul umoral si celular la HIV poate contribui la protectia imuna prin eliminarea rusului si a celulelor infectate ral ( mai jos). Totusi cata vreme principalele tinte ale infectiei HIV sunt celulele imunocompetente, aceste raspunsuri pot duce la depletia celulelor imune si disfunctie imunologica, prin eliminarea atat a celulelor infectate, cat si a "spectatorilor inocenti\". Proteinele rale solubile, in special gpl20, se pot lega cu mare afinitate la moleculele CD4 de pe monocitele si celulele T infectate; in plus, rusurile si proteinele rale se pot lega la celulele dendritice sau celulele dendritice foliculare. Anticorpii specifici HTV pot recunoaste aceste molecule legate si pot colabora potential in eliminarea acestor celule prin ADCC (procesul de citotoxicitate celulara dependenta de anticorpi).
Exista un grad de similaritate intre proteinele rale gp41 si gpl20, pe de o parte si determinantii nonpolimorfici ai MHC I. Aceasta similaritate poate duce la generarea de auto
anticorpi impotriva propriilor determinanti MHC. De fapt, in sangele indizilor infectati HIV au fost identificati anticorpi anti-HLA DR ( "Fenomenele autoimune\" de mai sus). Acesti anticorpi pot contribui la eliminarea celulelor ce prezinta HLA DR prin ADCC; in plus, s-a sugerat ca acesti anticorpi pot inhiba unele functii ale celulelor T care implica moleculele HLA DR.
S-a propus ipoteza conform careia incercarile sistemului imun de a mentine homeostazia celulelor T contribuie la un declin progresiv al numarului celulelor T CD4+. Teoria homeostaziei "oarbe\" a celulelor T sustine ca atunci cand celulele T CD4+ sau CD8+ sunt supuse depletiei selective, sistemul imun este programat sa refaca "orbeste\" numarul total de celule T, fara a tine cont care subset este supus depletiei ( mai jos). La indizii infectati HIV, ce prezinta o scadere selectiva a celulelor T CD4+, pentru a se reface homeostazia, se produc atat celule T CD4+, cat si celule T CD8+. Astfel, raportul dintre celulele T CD4+ si cele CD8+ este si mai defavorabil celulelor T CD4+, pe masura ce numarul total al celulelor T este mentinut constant. Aceasta teorie, daca este corecta, se poate aplica numai in stadiile initiale ale bolii produse de HIV, pe cand in stadiile avansate atat celulele T CD4+, cat si cele CD8+ prezinta scaderi ale numarului.
Dupa ce complexele gpl20/anti-gpl20 se cupleaza la moleculele CD4 de pe suprafata celulara si produc legarea incrucisata a acestor molecule, celulele T CD4+ pot deveni refractare la o stimulare ulterioara, in tro, prin intermediul moleculei CD3. Legarea incrucisata a CD4 de catre gpl20 si/sau complexele gpl20/anti-gpl20 poate duce la anomalii in transductia semnalului celular, inhibarea producerii de IL-2 si a exprimarii receptorului pentru IL-2, interferenta sterica cu adeziunea celulara mediata MHCII - CD4, ce este necesara pentru inducerea raspunsului antigen-specific, si chiar activarea inadecvata a celulei ( mai sus). Activarea celulara inadecvata si sustinuta joaca un rol critic in fenomenul apoptozei, ce poate fi un mecanism important al mortii la nivelul celulelor neinfectate in cadrul bolii HIV in plus, presupuse superantigene asociate cu alte microorganisme pot contibui la acest nivel inalt al activarii celulare si astfel, la disfunctia imuna ( "Rolul activarii celulare in patogeneza bolii HIV\" de mai sus).In final, scaderea ineila a nivelului celulelor T CD4+, aparuta la majoritatea indizilor infectati HIV, poate rezulta, in parte, din incapacitatea sistemului imun de a regenera pool-ul celulelor T CD4+ destul de rapid pentru a compensa atat distructia celulara mediata de HIV, cat si uzura naturala a acestor celule. Cel putin doua mecanisme majore pot contribui la incapacitatea pool-ului celulelor T CD4+ de a se reface adecvat in timpul infectiei HIV Primul este reprezentat de distrugerea celulelor precursoare limfoide, incluzand celulele progenitoare timice si din maduva osoasa ( mai sus); altul este distrugerea graduala a micromediului tisular limfoid, ce este esential pentru o regenerare eficienta a celulelor imunocompetente ( mai sus).
ANOMALIILE CELULELOR B Celulele B ale indizilor infectati HIV prezinta o activare anormala reflectata prin proliferare si secretie spontana de imunoglobuline si prin cresterea secretiei spontane de TNFa si IL-6. Transformarea spontana in tro a celulelor B, amplificata de rusul Epstein-Barr (VEB) se datoreaza, probabil, defectelor supravegherii imune T celulare, ce are ca echivalent in vo o crestere a incidentelor limfoamelor cu celule B legate de VEB. Celulele B netransformate nu pot fi infectate cu HIV Totusi HIV sau produse ale sale, pot activa direct celulele B; a fost demonstrat faptul ca portiuni ale proteinei anvelopa gp41 pot induce activarea policlonala a celulelor B. in plus, s-a raportat ca produsele genelor VH3 de pe suprafata celulelor B pot ser ca receptori pentru HIV Este probabil ca activarea celulelor B in vo, de catre produse rale, sa contribuie, cel putin in parte, la activarea spontana a acestor celule observata ex vo. In vo, acest status activat se manifesta prin hipergamaglo-bulinemie si prin prezenta complexelor imune circulante si a autoanticorpilor ( mai sus). Celulele B prezinta, de asemenea, defecte in ceea ce priveste raspunsul la stimularea in tro cu antigene si mitogene, raspuns de slaba calitate. Indizii infectati HIV au un raspuns inadecvat la imunizarile primare si secundare cu antigene proteice si polizaharidice. Aceste defecte ale celulelor B sunt, probabil, responsabile, in parte, pentru cresterea incidentei anumitor infectii bacteriene observate la adultii cu boala produsa de HIV avansata, ca si pentru rolul important al infectiei bacteriene in morbiditatea si mortalitatea copiilor infectati HIV, ce nu pot mentine un raspuns umoral adecvat la agentii patogeni bacterieni comuni. Numarul absolut al celulelor B circulante poate fi scazut in infectia HIV primara; totusi acest fenomen este de obicei tranzitoriu si reflecta in parte, mai probabil, o redistribuire a celulelor in afara circulatiei si in tesutul limfoid. La unii pacienti, numarul celulelor B circulante scade in stadiile avansate ale bolii.
ANOMALIILE MONOCITOMACROFAGELOR La indizii infectati HIV monocitele circulante sunt, in general, in numar normal. Monocitele exprima pe suprafata lor moleculele CD4 si coreceptorul pentru HIV, fiind astfel tinte pentru infectia HIV De remarcat este faptul ca, nivelul efectului
citopatic, exercitat de HIV asupra celulelor liniei monocitare, este scazut, astfel incat HIV se poate multiplica intens in celulele liniei monocitare. Astfel, celulele liniei monocitare pot ser ca rezervor al infectiei HIV si pot juca un rol important in diseminarea rusului in corp. Este dificil de demonstrat infectarea in vo a monocitelor circulante; totusi, infectarea macrofagelor tisulare si a celulelor liniei macrofagice de la nivelul creierului (macrofage infiltrate sau celule microgliale rezidente) si plamanului (macrofage alveolare pulmonare) poate fi demonstrata usor. Infectia precursorilor monocitari la nivelul maduvei osoase poate fi direct sau indirect responsabila pentru unele anomalii hematologice la indizii infectati HIV La acestia au fost raportate un numar de anomali ale monocitelor circulante, incluzand efecte in chemotaxie, secretia IL-l, prezentarea antigenului si inducerea raspunsului celulelor T, functionarea receptorului Fc, cleareance-ul mediat de receptorul C3, raspunsurile oxidative explozive si alte functii citotoxice. Mecanismele defectelor monocitare sunt putin cunoscute dar, aproape sigur, ele nu pot fi explicate prin infectia directa cu HIV Expunerea monocitelor la gpl20, ca si la unele citokine poate cauza activarea anormala, putand juca astfel un rol in disfunctia celulara ( mai sus).
ANOMALII ALE CELULELOR DENDRITICE SI LAN-GERHANS Au existat opinii contradictorii prind capacitatea HIV de a infecta celulele dendritice circulante si de a provoca astfel depletia si disfunctia acestora. Unele grupuri de cercetare au raportat infectii si aparitia disfunctiilor celulare, in special o scadere a capacitatii de prezentare a antigenului catre celulele T, in timp ce altele au gasit prea putine do ale vreunei infectari HIV sau anomalii functionale ale acestor celule. Exista un consens mai larg in ceea ce priveste capacitatea celulelor Langerhans din piele si membranele mucoase de a fi infectate ( mai sus). Aceste ultime celule joaca, probabil, un rol important in initierea si proarea infectiei HIV Discrepantele in rapoartele prind depletiile si anomaliile la aceste celule reflecta, mai probabil, existenta unor subseturi diferite de celule, ca si diferentele in tehnicile de izolare si sistemele de cultura folosite de diferite grupuri de studiu.
ANOMALIILE CELULELOR NATURAL KILLER Rolul prezumptiv al celulelor natural killer (NK) este de a asigura imunosupravegherea impotriva celulelor infectate ral, a unor celule tumorale si a celulelor allogenice ( modulul 305). in cursul bolii HIV au fost observate anomalii functionale la nivelul celulelor NK; severitatea acestor anomalii creste pe masura ce boala progreseaza. Majoritatea studiilor raporteaza ca celulele NK sunt normale ca numar si fenotip la indizii infectati HIV; totusi a fost raportata o scadere numerica a subpopulatiei de celule NK CD16+/CD56+. Se crede ca anomaliile in functionarea celulelor NK apar dintr-un defect al lizei postcuplare. Totusi mecanismul litic nu pare sa fie afectat cata vreme celulele NK, provenite de la indizii infectati HIV, mediaza in mod normal citotoxicitatea celulara dependenta de anticorpi (ADCC). Adaugarea IL-2 sau a IL-l2 la mediul de cultura imbunatateste, in tro, functiile deficitare ale celulelor NK provenite de la indizi infectati HIV Nu se cunosc mecanismele actitatii, in tro, a acestor celule, totusi ea poate fi legata de lipsa semnalelor inductoare normale provenite de la celulele T CD4+.
FACTORII GENETICI IN PATOGENEZA BOLII HIV Mai multe rapoarte de cercetare au descris alele MHC, precum si alti factori ai gazdei ce pot influenta patogeneza si cursul bolii produse de HIV Acestia includ asocieri cu unele manifestari legate de HIV cum ar fi sarcomul Kaposi si limfadenopatia difuza, sau cu tipul cursului clinic cum ar fi supraetuirea de lunga durata sau progresia rapida (elul 308-8). Au fost propuse un numar de mecanisme prin care moleculele codate MHC pot predispune un indid la o progresie rapida sau la nonprogresia catre SIDA. Printre aceste mecanisme propuse este inclusa capacitatea de a prezenta unii epitopi limfocitelor T citotoxice si celulelor T helper imunodominante HIV, ducand la un raspuns imun relativ protector impotriva HIV si astfel la o reducere a progresiei bolii. in contrast, unele alele MHC de clasa I sau II pot predispune un indid la un raspuns imun patogen impotriva epitopilor rali din anumite tesuturi, cum ar fi SNC sau plamanii, sau impotriva unor tipuri celulare infectate HIV, cum ar fi macrofagele sau celulele dendritice/ Langerhans. In plus, unele alele rare de MHC de clasa I si II ar putea facilita recunoasterea rapida a celulelor infectate HIV de la partenerul infectant, in infectia primara HIV promovand rejectia acestor celule prin raspunsuri alloreactive. Similar, alelele MHC comune conduc la o indepartare mai putin eficace a celulelor allogenice HIV infectate. Alte date au indicat ca transportorul asociat cu genele prezentatoare de antigen (TAP) joaca un rol in determinarea rezultatului infectiei HIV Pro filele HLA, care reflecta anumite combinatii de gene MHC clasa I si II si TAP codate MHC, sunt puternic asociate cu diferite rate ale progresiei catre SIDA.
Cele mai sugestive date, in ceea ce priveste rolul factorilor genetici in patogeneza infectiei HIV au fost raportate in 1996. Au aparut informatii despre indizi rari ce avusesera expuneri sexuale repetitive la HIV in situatii de risc inalt, dar care au ramas neinfectati. Celulele mononucleare din sangele periferic provenit de la doi astfel de indizi au fost gasite cu o rezistenta inalta la infectia in tro cu tulpini de HIV-l cu tropism macrofagic, dar ele erau usor infectate cu tulpini cu tropism celular T. Analiza genetica a relevat faptul ca acesti doi indizi mosteneau un defect homozigot la nivelul genei ce codifica coreceptorul celular pentru tulpinile cu tropism macrofagic ale HIV-l (CCR5). Alelele modificate CCR5 prezentau o deletie de 32 de perechi de baze, corespunzand celei de-a doua bucle extracelulare a receptorului. Proteina codata era sever amputata si receptorul era nefunctional, explicand rezistenta la infectii cu tulpini HIV-l cu tropism macrofagic. Studiile populationale au relevat faptul ca aproximatv 1% din populatia caucaziana a Europei de vest poseda defectul homozigot prin mostenire. 20% din acest grup prezinta defectul heterozigot. De notat ca studiile de cohorta a sute de mostre de ADN provenite din Africa centrala si de vest, precum si din Japonia, nu au identificat nici o singura alela mutanta, sugerand ca aceasta alela este fie absenta, fie extrem de rara in aceste zone. intr-o cohorta de 1.400 de indizi caucazieni infectati HIV nu a fost gasit nici un singur subiect homozigot pentru aceasta mutatie, sustinand puternic conceptul potrit caruia defectul homozigot confera protectie impotriva infectiei. Aceasta observatie este intarita in lumina faptului ca transmiterea rala este puternic datorata tulpinilor cu tropism macrofagic ale HIV-l ( mai sus). Mai mult, a existat o mare frecventa a defectului genetic heterozigot in randul pacientilor infectati HIV ce au fost mult timp nonprogresi in atie cu cei infectati, a caror boala a progresat mai rapid.
