Anestezicele locale
Cel mai nou anestezic local este Ropivacaina, pe care ne permitem sa-l prezentam pe larg la sfarsitul acestui submodul.
Structura chimica. Molecula anestezicelor locale (AL) este constituita din 3 componente (. 1): un inel nesaturat (aromatic), legat printr-o catena intermediara de o amina tertiara.
Amina tertiara este o baza (acceptoare de protoni). Catena intermediara (elementul anesteziofor) poate aa in componenta ei o legatura tip ester (-CO-) sau tip amida (-CNH-), tip de legaturi care si clasifica AL.
Legatura tip ester este relativ insila, molecula AL de acest tip fiind distrusa prin hidroliza de pseudocolinesterazele aflate in ser. Acest inconnient (timp de actiune scurt) scade riscul de instalare a actiunii toxice daca hidroliza este rapida.
Dintre AL mai cunoscute, din acesta clasa sunt: procaina si clorprocaina. Tetracaina este exceptia, durata de actiune fiind mai lunga, iar riscul toxic mai mare.
Legatura tip amida este mai sila decat precedenta, AL din acesta clasa fiind meolizate in ficat. Din acesta clasa cele mai cunoscute AL sunt: lidocaina, prilocaina, mepivacaina, bupivacaina, eti-docaina si ropivacaina.
Proprietati fizico-chimrce. Din punct de dere fizico-chimic, AL sunt definite de raportul liposo-lubilitate/hidrosolubilitate, pKa si gradul de legare proteica (elul IV) (19).
. Liposolubilitatea este determinanta pentru definitivarea puterii analgetice, cu cat valoarea raportului liposolubilitate/hidrosolubilitate (coeficient de partitie) este mai mare, cu atat AL este mai puternic.
. Legarea proteica determina durata efectului anestezic. O afinitate proteica mare, ofera un timp mai lung de stationare a AL in membrana lipopro-teica a nervului.
. pKa defineste procentajul starii ionizate a AL injectat. O valoare ridicata a pKa defineste un procentaj scazut al starii neionizate la pH-ul organismului (7,4). Tinand cont ca numai starea neionizata a AL poate penetra membrana neuronala, o valoare a pKa scazuta defineste o viteza crescuta de instalare a efectului anestezic (timp de latenta) (elul V) (19).
Modalitate de actiune. Anestezicele locale determina un bloc rersibil al conducerii impulsurilor de-a lungul fibrei nervoase.In stare de repaus,
fibrele nervoase sunt polarizate, cu o mare concentratie a ionilor de sodiu (Na) la exteriorul membranei si a ionilor de potasiu (K) la interiorul ei (. 2) (19). Canalele de Na si K sunt inchise.
Depolarizarea membranei se datoreaza deschiderii canalelor de Na si a unui influx masiv si rapid al acestor ioni in interiorul fibrei nervoase (. 3) (19).
Repolarizarea membranei neuronale este determinata de deschiderea canalelor de K si efluxului ionilor de K, cu reechilibrarea sarcinilor electrice (fLg. 4) (19).
Imediat dupa repolarizare, prin intermediul pompelor ionice, se reface concentratia de Na si K de o parte si de alta a membranei neuronale (, 5) (19).
Acest proces de depolarizare/repolarizare este declansat, fiziologic, de impulsul nervos. Actiunea de baza a AL este de a "siliza membrana\" si a bloca astfel aparitia depolarizarii si a proarii influxului nervos, prin blocarea deschiderii canalelor de Na. Cele mai multe anestezice locale trarseaza membrana, blocand canalul de Na la capatul endoplasmatic (. 6) (19).
Majoritatea solutiilor de AL sunt insolubile in apa (starea de baza), motiv pentru care sunt livrate sub forma hidrosolubila (clorhidrat). Dupa injectare, solutia se ionizeaza intr-o
sarcina negativa (anion), reprezentata de AL si o sarcina pozitiva (cation), reprezentata de CI\", dupa formula:
AL HCL -» ALH+ + Ch
pH-ul organismului AL-ionizat discociaza anionul dupa formula:
ALhT -4 AL + H+ baza
Proportia dintre cele doua componente (ionizata si de baza) depinde de factorul pKa al AL. Numai componenta liposolubila baza poate trarsa epi-neriumul si perineurimului pentru a ajunge in axo-plasma.In literatura de specialitate exista mai multe teorii cu privire la modul de actiune al AL (20,21). Blocarea canalului de Na este teoria cea mai acceptata. Au fost recunoscute doua situsuri, localizate in portiunea interna si externa a canalului de Na (20,21). Situsul extern poate fi blocat de doua biotoxine (tetradotoxina si saxotoxina) amandoua fiind incarcate pozitiv (22).
Situsul intern este blocat de AL ionizate sau de derivatii lor cuaternari (ionizati), atunci cand acestia sunt administrati pe fata interna a membranei axonice (21,23).
O alternativa la teoria receptorilor, postuleaza existenta unui singur receptor, localizat in partea interna a canalului de Na (21). Aceasta structura poate interactiona atat cu forma de baza, cat si cu
49 - Tratat de chirurgie, voi. l
cea ionizata a AL. Canalul de Na poate exista in trei stari: repaus, deschis sau inactivat. in urma unei stimulari nervoase, canalele inchise se deschid, permitand pasajul ionilor de Na. Derivatii cuaternari ai AL (cationi) ca si biotoxinele (anioni) folosesc canalul de Na deschis pentru a trarsa membrana, astfel imposibil de realizat datorita hidro-solubilitatii lor.
Drogurile liposolubile, neutre din punct de dere electric, ca benzocaina, nu necesita deschiderea canalului, ele fiind capabile de a trarsa membrana.
O a treia teorie propune existenta unei interactiuni intre moleculele de AL hidrofobe si
lipidele membranare, interactiune ce are ca efect modificarea organizarii acestora din urma, rezultatul fiind o expansiune membranara (24). in esenta, aceasta teorie este o aplicare a teoriei Meyer-Orton, considerand ca locul de actiune al AL este in interiorul membranei. Expansiunea membranara reduce dimensiunile canalului de Na, modificandu-i conduc-tanta si inhiband depolarizarea.
Farmacodinamia. Pentru a realiza o anestezie loco-regionala corecta trebuie tinut cont de urmatorii factori:
1. Specificitatea fibrelor nervoase.
2. Timpul de latenta si durata de actiune a AL (specifice pentru fiecare substanta).
3. Doza totala.
Specificitatea fibrelor nervoase. Este deja cunoscut ca fibrele nervoase sunt de 2 categorii: mie-linizate (A si B) si nemielinizate (C) (elul VIJ(25j.
Fibrele nervoase mielinizate de tip A sunt cele mai groase si se subimpart, in functie de diametru si viteza de conducere in 4 subclase, in ordine descrescatoare: a (alfa), p (beta), y (gama), 5 (delta). Aceste categorii sunt proprii nervilor somatici sen- Ropivacaina (Naropin - Astra)
Proprietati fizico-chimice. Ropivacaina este primul anestezic local amidic enantiomeric pur. Greuta-
tea moleculara este de 274 ca baza si 329 ca mono-clorhidrat. Are pKa de 8,1 si prezinta o rata a legarii de proteinele serice: 90-95%.
Farmacodinamie. Ropivacaina blocheaza proarea potentialului de actiune, impiedicand intrarea Na* prin membrana celulara a fibrei nervoase.
Toxicitatea pentru SNC se manifesta mai precoce decat cea cardiaca, necesitand o concentratie plasmatica mai mica.
Efectele toxice cardiace directe includ incetinirea conducerii, inotropism negativ, aritmii, oprire cardiaca. Efectele toxice cardio-vasculare directe (scaderea TA, bradicardie), pot apare dupa administrarea epidurala, dependente de intinderea blocului simpatic concomitent.
Farmacocinetica. Concentratia plasmatica depinde de doza, calea de administrare, vascularizarea locului injectarii.
Cinetica Ropivacainei este liniara, iar concentratia plasmatica maxima este proportionala cu doza.
Ropivacaina este absorbita complet bifazic, timpul de injumatatire al celor doua faze fiind de 14 min si 4 ore. Are un clearence plasmatic total de 440 ml/min, iar cel renal de 1 ml/min, este legata in plasma de alfa^glicoproteinele acide, iar fractia libera este de cea 6%. S-a observat o crestere a concentratiei plasmatice totale in timpul perfuziei epidurale continuie datorita cresterii postoperatorii a alfa^glicoproteinelor acide. Ropivacaina trece rapid bariera placentara, concentratiile egalizandu-se de o parte si de alta a acesteia. Gradul de legare proteica este mai mic la fetus ca la mama, deci si concentratiile totale plasmatice fiind mai mici.
Ropivacaina este meolizata mai ales prin hidroxilare aromatica. Dupa administrarea i.v., 86% din doza este excretata urinar in cateva ore. Meolitul principal este 3-hidroxi-ropivacaina, din care 37% se excreta urinar, mai ales conjugat. Nu exista do ca drogul sufera o racemizare "in vivo\".
Particularitati clinice. Ropivacaina este bine tolerata, cu toxicitate SNC si cardio-vasculara mai mica decat Bupivacaina, putand fi folosita in doze si concentratii mai mari decat aceasta.
Naropin este un anestezic eficient, cu efect dependent de doza, cu cat doza este mai mare, cu atat gradul blocului senzitiv si motor este mai mare.
Naropin ofera o analgezie eficienta pentru
travaliu sau postoperator, in prezenta unui bloc motor minim. Este la fel de eficienta ca si bupivacaina pentru analgezia in travaliu, dar toleranta nou-nascutului este mai mare fata de ea, dupa cum arata scorurile APGAR si NAC la 24 ore dupa nastere.
Naropin are o rata inalta de separare a blocurilor senzitiv si motor: la doze mari este un anestezic eficace, dand bloc senzitiv si motor profund, la doze mici insa, este un analgezic ce da aproape exclusiv bloc senzitiv, cu bloc motor minim.
Indicatii.
1. Anestezie chirurgicala:
- bloc epidural pentru chirurgie, inclusiv pentru cezariana;
- bloc regional.
2. Analgezie:
- terapia durerii acute;
- administrare epidurala continua sau in bolus. Contraindicatii. Sensibilitate cunoscuta la AL de
tip amidic.
Precautii speciale. Este corect a aa la indemana echipament de monitorizare si de resuscitare; inainte de inceperea anesteziei se cateterizeaza o na periferica. Trebuie acordata o atentie deosebita bolnavilor cu stare generala proasta, bloc AV partial sau total, afectiuni hepatice si disfunctii
renale sere.
Acidoza si scaderea proteinelor plasmatice maresc riscul de toxicitate sistemica.
Interactiuni medicamentoase. Ropivacaina se va folosi cu precuatie la cei care primesc agenti de tip amidic, efectele fiind cumulati.
