Iradierea trebuie, in general, sa produca ruperea ambelor catene de ADN pentru a ucide o celula, in parte datorita capacitatii crescute a celulelor mamiferelor de a repara o singura catena afectata. Radiatia poate, de asemenea, sa produca indirect efecte prin interactiunea cu apa (ce constituie aproximativ 80% din lumul unei celule), generand radicali liberi ce pot vatama celula. Radicalii liberi sunt entitati chimice puternic reactive, care nu au un numar sil de electroni pe ultimul strat. Un radical liber nu este sil si are o perioada de viata de o fractiune de secunda. Se estimeaza ca majoritatea leziunilor celulare induse prin raze X se datoreaza formarii de radicali hidroxil, dupa cum urmeaza:
Radiatie ionizanta + H2O -> H2O
H2O+
e~
H3O+ + OH\" OH\' -> Leziune celulara
H2O
Uciderea celulei este rezultatul leziunilor procate de radiatii. Efectele biologice asupra reproducerii celulelor epiteliale sunt exprimate tipic doar atunci cand celulele vatamate incearca sa se divida. Un alt efect biologic il constituie inducerea cresterii neoplazice prin mutatii, multi ani dupa expunerea la radiatii. Este clar ca pacientii care au primit doze reduse de radiatii in copilarie prezinta un risc semnificativ de neoplasm timp de doua sau trei decenii dupa expunere; acest risc este semnificativ mai mare decat cel al populatiei in ansamblu.
ABERATII CROMOZOMIALE INDUSE PRIN IRADIERE Ruperea cromozomilor poate sa survina cand celulele sunt iradiate. Capetele rupte ale cromozomilor se pot combina cu capetele rupte ale diferitilor cromozomi. Aceste combinari anormale sunt cel mai usor de remarcat in timpul mitozei. Anomaliile cromozomiale se produc in mod tipic in celulele iradiate in faza Gl a ciclului celular, inainte de duplicarea materialului genetic. Daca celulele sunt iradiate in faza G2, poate rezulta o aberatie a cromatinei. Frecventa aberatiilor cromozomiale in limfocitele circulante periferice se coreleaza cu doza primita. Doza poate fi estimata and modificarile cromozomiale la culturile in vitro expuse la doze controlate de radiatii. Doza minima ce poate fi detectata prin analiza limfocitelor periferice este de aproximativ 10-20 rem. Analiza limfocitelor poate oferi o dovada a expunerii recente a intregului corp la radiatii.
CURBA DE SUPRAVIETUIRE CELULARA
Curba doza-raspuns pentru toate celulele mamiferelor pare sa prezinte o dependenta liniar-patratica. In termeni simpli, modelul matematic ce explica relatia dintre doza si fractiunea de celule supravietuitoare are atat o componenta liniara, cat si una exponentiala. Componenta liniara rezulta din ruperea ambelor catene cromozomiale produsa de o singura modificare. Componenta exponentiala reprezinta distrugerile produse de modificari multiple. ura 396-l prezinta forma unei curbe de supravietuire tipice pentru celulele mamiferelor expuse la radiatii. Fractiunea celulelor supravietuitoare este trasata cu o scala semilogaritmica. Pentru particulele alfa sau neutronii cu energie joasa, curba doza-raspuns este o dreapta ce porneste din origine. Nu par sa existe portiuni concave, ceea ce se crede ca reprezinta o acumulare de evenimente subletale in interiorul celulelor, dincolo de care o modificare aditionala va cauza moartea celulei, si care reflecta de asemenea abilitatea celulei de a remedia vatamarea subletala. Astfel, rata de supravietuire depinde exponential de doza. in cazul razelor X sau gamma, curba doza-raspuns prezinta o portiune concava, urmata de o linie dreapta, pe masura ce doza creste. Dg reprezinta portiunea liniara a curbei; aceasta este doza necesara pentru a reduce fractiunea celulelor supravietuitoare la 37% din valoarea ei precedenta. Dg reprezinta doza la care fiecare celula primeste in medie o modificare letala. Numarul N este definit extrapoland linia Do direct catre axa Y si constituie o masura a latimii portiunii concave; se presupune ca reprezinta capacitatea reparatorie a celulei. D2 este doza la care portiunea liniara a curbei intersecteaza o linie orizontala ce trece prin valoarea unitara; reprezinta o doza apropiata de cea de prag. La toate lanturile celulare ale mamiferelor studiate, cresterea dozei radiatiei duce la scaderea ratei de supravietuire a celulelor; adica, nu exista o radiorezistenta absoluta a celulelor mamiferelor, desi rezistenta relativa este comuna. Mecanismele de aparare de la membrana celulei, de obicei responsabile de rezistenta la chimioterapie, nu au fost corelate cu radiatiile. Patru procese importante ce au loc dupa expunerea la radiatii pot fi rezumate ca "cei patru R\" ai radiobiologiei. Primul este reparatia. Reparatia depinde de temperatura si se crede ca reprezinta mecanismul enzimatic de vindecare a vatamarii intracelulare. Al doilea R este reoxigenarea. Reoxigenarea reprezinta un proces prin care oxigenul (si alti nutrienti) sunt in realitate distribuiti mai bine catre celulele viabile ca urmare a distrugerilor procate de radiatii si a uciderii celulelor. Cel de-al treilea R este repopularea, adica abilitatea populatiei celulare de a continua diviziunea si de a inlocui celulele pe moarte sau ucise. Cel de-al patrulea R este redistribuirea, care reflecta variabi-litatea radiosensibilitatii unei celule de-a lungul ciclului celular. Radio-sensibilitatea poate varia in timpul ciclului celular cu un factor de pana la 3. Faza Gj are lungimea cea mai variabila dintre toate fazele ciclului celular. Pentru majoritatea lanturilor celulare, celulele care au o perioada Gj scurta sunt cele mai sensibile la interfata G2/mitoza, mai putin sensibile in Gj si cel mai rezistente catre sfarsitul perioadei de sinteza (S).
Cand radiatia functioneaza ca tratament anticanceros, face aceasta datorita diferentelor privind cei 4 R dintre celulele tumorale si tesuturile normale. Aceste diferente sunt cel mai bine exploatate prin
regimuri de radioterapie ce implica fractionarea dozei.
DESCOPERIRI CLINICE LEGATE DE FRACTIONARE
Raspunsul clinic la radiatii poate fi legat de interactiunile diferitilor factori de crestere si citokine. De exemplu, radiatia poate induce factori de crestere si citokine cum ar fi factorul de necroza tumorala (TNF), interleukina (IL) 1 si altii, eliberati de catre celulele iradiate. TNF poate induce proliferarea fibroblastelor si poate creste raspunsul inflamator. S-a aratat ca TNF si IL-l protejeaza de radiatii celulele hematopoietice in vitro, crescand valoarea Do a curbei de supravietuire celulara. S-a aratat de asemenea ca TNF farizeaza uciderea unui lant celular tumoral uman atunci cand este administrata inainte de iradiere. TNF poate produce radio-protectie sau radiosensibilizare in functie de tipul celulei, dar ramane neclar ce grad de sensibilizare sau protectie poate rezulta din TNF. Alti factori implicati in raspunsul la radiatii sunt factorul de crestere bazai al fibroblastelor si factorul |3 de crestere derivat din trombocite, care pot fi asociati cu efectele tardive ale radiatiei asupra vaselor. Citokinele sunt induse de activarea transcriptionala dupa expunerea la radiatii ionizante. Interactiunile acestor factori pot modifica raspunsul clinic la expunerea la radiatii.
Rata si lungimea resilirii functionale a tesuturilor normale sunt legate de numarul de tulpini celulare
stern ce supravietuiesc iradierii. Volumul tesutului iradiat va influenta de asemenea
rata de resilire in urma radiatiei, ca si severitatea efectelor secundare. Daca in lumul iradiat tulpinile celulare stern sunt distruse si are loc o inlocuire neadecvata data de tesuturile adiacente, distrugerea procata de radiatie va persista. Efectele tardive reale se dezlta independent de reactiile precoce; ele au loc in pofida recuperarii distrugerilor acute procate de radiatii.
Tabelul 396-4 prezinta frecventa tolerantelor radiatiilor inregistrate prin radioterapie fractionata la 5 ani de la debut, in cel mai bun caz, aceste cifre sunt estimari globale. Manifestarile clinice de iradiere r depinde de lumul organului iradiat, de doza totala, de doza per fractie si de intervalul de timp necesar pentru a administra doza. in plus, consecintele celulare ale tratamentului pot fi progresive in timp. Astfel, durata intervalului de timp de la debut este de asemenea cruciala in evaluarea sechelelor clinice.
Sistemul ners central in mod traditional, sistemul ners central (SNC) este descris ca fiind relativ rezistent la modificarile produse de radiatii. Cand creierul uman este tratat cu doze fractionate standard (1,8-2 Gy/zi), rareori se observa reactii acute.
Reactiile subacute la tratamentul prin iradiere sunt mai frecvente. Manifestarile clinice pot include semnul Lhermitte, care consta intr-o parestezie autolimitata, insotita de flexia gatului. Se crede ca acest fenomen se datoreaza demielinizarii tranzitorii a maduvei spinarii, consecutiv expunerii semnificative la iradiere. Poate fi observat la 1-3 luni dupa terminarea unei
cure de radioterapie asupra maduvei spinarii. Frecventa semnului Lhermitte variaza dupa tipul radioterapiei si poate atinge pana la 15% dupa iradierea in manta utilizata in mod frecvent in tratamentul bolii Hodgkin. Dupa iradierea limitata la craniu, pot sa apara o encefalopatie usoara si modificari neurologice de focar. Daca radioterapia craniana este administrata simultan cu chimioterapia, efectele pot sa fie mai severe, reflectand probabil permeabilitatea alterata la agentii chimio-terapici. Se crede ca efectul iradierii craniene este secundar efectelor radiatiei asupra oligodendrocitelor aflate in replicare si posibil si asupra microvascularizatiei. Atat modificarile clinice, cat si cele radiologice pot simula progresia tumorii si adesea creeaza confuzii privind diagnosticul si tratamentul.
Patologia post-iradiere si simptomele clinice asociate debuteaza in mod tipic dupa 6-36 luni dupa radioterapie. Aceste efecte sunt in stransa legatura cu doza totala si lumul tratat. in plus, marimea dozei fractionate pare sa fie cea mai importanta variabila care afecteaza rata necrozei cerebrale post-iradiere. Modificarile neurocognitive pot fi, de asemenea, intalnite la copii, dupa iradiere craniana. Factorii preterapeutici importanti care prezic gradul efectelor tardive asupra SNC includ varsta la care s-a practicat iradierea craniana si nivelul functional neurocognitiv in momentul tratamentului.
La unii pacienti, se descrie un efect unic tardiv al iradierii craniene combinate cu chimioterapie, cunoscut sub numele de leucoencefalopatie. Aceasta este o reactie necrotizanta observata de obicei la 4-l2 luni dupa terapia combinata cu metotrexat si iradiere craniana. Dementa si dizartria pot progresa catre convulsii, ataxie sau deces.
Mielita transversa dupa radioterapie constituie o reactie a maduvei spinarii similara necrozei cerebrale. Acest sindrom consta in slabiciune progresiva si ireversibila a membrelor inferioare si pierderea functiei cii
urinare si a sensibilitatii aferente unui singur nivel al maduvei spinarii. Eventual poate sa apara
paralizie flasca. Simptomele pot sa apara chiar la 6 luni de la radioterapie, dar intervalul obisnuit de declansare a acestora este de 12-24 de luni. Nu exista nici o corelatie cunoscuta intre semnul Lhermitte si mielita transversa.
Pielea Reactia tegumentara poate fi remarcata dupa 2 saptamani de radioterapie fractionata, o intarziere care se coreleaza cu timpul necesar celulelor pentru a se deplasa de la stratul bazai pana la cel cheratinizat al pielii. Severitatea reactiei depinde de marimea dozei aplicate tegumentar per fractie si de doza totala aplicata pe o zona a tegumentului. Se observa eritem, urmat imediat de descuamare uscata. In acest moment tegumentul poate fi eritematos, cald si uneori edematos. Exista o dilatare a vaselor in dermul superior si un infiltrat inflamator asociat cu granulocite, macrofage, eozinofile, plasmocite si limfocite.
Adesea, aparatele moderne pentru radioterapie de inalta putere nu produc reactii tegumentare semnificative. Atunci cand survine o reactie tegumentara severa, aceasta apare de obicei localizata in zona unde unda atinge tangential tegumentul. Descuamarea umeda consta in eruptii ale stratului epidermic. Vindecarea se produce prin reepitelizare de la celulele mai putin afectate ale structurilor bazale. Atunci cand reactiile cutanate sunt severe, sunt necesare pauze de tratament, pentru a permite vindecarea.
Descuamarea uscata se trateaza conservator. Simptomele de uscaciune pot fi ameliorate sfatuind pacientul sa poarte numai imbracaminte din bumbac in contact cu tegumentul afectat si sa se abtina de la utilizarea oricarui fel de substante iritante. Daca tratamentul devine necesar, se recomanda agenti hidrofili care nu contin metale grele. Nu trebuie utilizate vaseline, deoarece acestea pot retine bacterii, crescand riscul de infectie. Descuamarea umeda se trateaza cel mai bine lasand zona afectata uscata si descoperita.
O reactie cronica la iradiere poate fi intalnita dupa 6-l2 luni de la iradiere. Epidermul este de regula atrofie si poate fi lezat cu mai multa usurinta decat cel normal. Cantitatea de fibroza interstitiala poate fi, de asemenea, crescuta. Hiperpig-mentarea tegumentului iradiat, marcand campul iradiat, se poate intalni la interval de cateva luni de la terminarea iradierii. Aceasta va pali in mod gradat. Pielea devine subtire, iar pierderea parului poate fi permanenta. Radioterapia poate induce un cancer secundar, care tinde sa fie mai agresiv decat cancerele care apar la pacienti fara expunere semnificativa la radiatii.
Inima si vasele de sange Cand afectarea cardiaca apare dupa radioterapie, este adesea dificil de precizat in ce masura radioterapia reprezinta cauza. Patogenia bolii cardiace atero-sclerotice este multifactoriala. Expunerea unui lum cardiac mare la doze inalte de radioterapie stimuleaza probabil dezltarea bolii coronariene. Iradierea cardiaca poate avea drept rezultat o "pericardita\" acuta. Simptomele pot include
durere toracica si febra, cu sau fara revarsat pericardic. Acest sindrom este de regula autolimitat si, in mod tipic, se manifesta la cateva luni dupa tratament. Revarsatul pericardic asimptomatic poate fi cea mai obisnuita manifestare a bolii cardiace induse de iradiere. Se detecteaza de regula
radiologie si se confirma prin ecocardiografie.
Majoritatea pacientilor cu pericardita constrictiva indusa prin iradiere au primit mai mult de 40 Gy pe o portiune mare a cordului. Riscul creste semnificativ cu doze mai mari de 50Gy.
Modificarile cardiace cronice pot debuta de la 6 luni la cativa ani dupa iradiere. Simptomele clinice pot indica o boala constrictiva cronica datorata fibrozei pericardice, miocardice si endocardice - o pancardita. Semnele clinice pot include dispnee, durere toracica, dilatatie venoasa, revarsat pleural si puls paradoxal.
Plamanul Simptomele clinice ale pneumonitei de iradiere pot fi impartite intr-o faza precoce si una tardiva. In timpul fazei precoce, manifestarile clinice pot include dispnee,
tuse si febra. Scurtarea respiratiei este relativ rara. Mai frecvent se remarca doar modificarile radiologice pe o radiografie toracica, fara simptome clinice. Semnele si simptomele clinice ale pneumonitei de iradiere pot sa apara in 3-6 saptamani, daca o mare parte a plamanului este iradiata cu o doza de
peste 25 Gy. La radiografia toracica poate fi evident un infiltrat care marcheaza campul de iradiere. Modificarile radiologice nu apar in afara teritoriului tratat. Tomografia computerizata poate fi adesea utila pentru a distinge pneumonita de iradiere de alte cauze de infiltrat. Incidenta pneumonitei de iradiere poate fi redusa prin ificarea atenta a tratamentului, astfel incat plamanul sa fie iradiat cu doza cea mai joasa posibila. Daca dozele si lumul pulmonar iradiat sunt excesive, se poate dezlta cicatrizare permanenta, cu compromiterea functiei respiratorii. Dispneea si
tusea pot fi severe si debilitante.
Glucocorticoizii pot avea un rol terapeutic, mai ales la pacientii cu hipoxemie. Pacientii cu simptome de pneumonita de iradiere pot raspunde rapid la glucocorticoizi, dar tratamentul medicamentos are efecte minime asupra modificarilor fibrotice. Dozele de glucocorticoizi trebuie scazute lent, pentru a evita rebound-ul de exacerbare a simptomatologiei, care se poate dovedi letal pentru unii pacienti. Administrarea profilactica a corticosteroizilor are eficacitate discuila. In afara cazurilor in care simptomele sunt severe, este preferabil sa se asigure terapie suportiva, incluzand bronhodilatatoare si oxigen in cel mai mic debit posibil.
Tubul digestiv Un numar redus de informatii privind subiectii umani arata ca modificarile patologice ale stratului epitelial survin precoce in cursul radioterapiei. Submucoasa subiacenta poate deveni edematoasa, cu dilatarea capilarelor. Vindecarea dupa leziunea produsa de iradiere este preconizata a avea loc in cateva saptamani dupa incheierea radioterapiei, dovada ca ramane un numar suficient de celule stern. Raspunsul la radiatii al tractului aerodigestiv, la fel ca si al altor structuri, nu este uniform, ci variaza in functie de localizarea zonei iradiate.
Pacientii au adesea, dupa expunerea la iradiere, simptome similare altor forme de gastrita acuta. Semnele clinice includ durere epigastrica, inapetenta, greata si varsaturi. Scaderea aciditatii gastrice se observa dupa 15-20 Gy de radioterapie fractionata. Toleranta stomacului la iradiere este, de asemenea, agravata de adaugarea chimioterapiei sistemice, cum ar fi terapia cu 5-fluorouracil.
Centrii germinativi ai mucoasei intestinale se afla in criptele lui Lieberkiihn. Celulele nou formate se deplaseaza ascendent de-a lungul peretilor criptelor, ca celule de tranzitie, suferind un proces de maturatie. Stratul de celule epiteliale care captuseste intestinul subtire este sistemul care se reinnoieste cel mai rapid din organismul uman si este complet reinnoit in 3-6 zile. In 12-24 de ore dupa prima doza de radioterapie, in mucoasa apare proba patologica a mortii celulare. Denudarea completa a suprafetei mucoase apare rar in cursul unei administrari regulate a radioterapiei, datorita inaltei capacitati de regenerare amucoasei. Totusi, se pot intalni arii focale de eroziune. Aspectul histologic poate fi aproape normal in 2-3 saptamani dupa iradiere.
Manifestarile clinice ale enteropatiei acute de iradiere sunt greata, varsaturile, diareea si durerile cu caracter de crampa. Factorii relevanti care contribuie la patogenia diareei includ malabsorbtia si alterarea florei bacteriene intestinale. Severitatea simptomelor, la fel ca si in alte zone anatomice, este proportionala cu lumul iradiat si doza totala.
Simptomele enteropatiei cronice de iradiere includ diareea, crampe abdominale, greata, malabsorbtie, varsaturi si obstructie. Fibroza progresiva, perforatia, formarea de fistule si stenoza portiunii iradiate a intestinului pot, de asemenea, sa apara in cursul fazei cronice a enteropatiei de iradiere. Majoritatea manifestarilor clinice ale modificarilor cronice survin intre 6 luni si 5 ani dupa iradiere.
Tratamentul noninvaziv conservator poate frecvent sa controleze simptomele gastrointestinale. O dieta elementara sau saraca in reziduuri poate fi eficace. Atunci cand tratamentul medical esueaza in a ameliora simptomele severe, adeseori este indicata interventia chirurgicala.
Vezica urinara Leziunile de iradiere ale cii urinare in general devin simptomatice in 3-6 saptamani de la inceperea tratamentului si se amelioreaza in 3-4 saptamani de la incheierea radioterapiei. Pacientii adeseori acuza polakiurie si mictiuni dureroase. Cistoscopia arata adeseori modificari difuze ale mucoasei, similare celor din cistita acuta. Uneori se pot observa descuamari si ulceratii. In absenta infectiei, fenomenele urinare se trateaza simptomatic. Radioterapia asociata cu agenti citotoxici cum ar fi ciclofosfamida, creste severitatea reactiei acute a cii urinare.
Efectele tardive asupra cii urinare dupa iradierea cu doze inalte pot include fibroza interstitiala, teleangiectazii si ulceratii. Vasele de sange pot fi dilatate si gata sa se rupa, rezultand hematurie nedureroasa. Aceste modificari sunt adeseori dificil de deosebit de recurenta sau progresia tumorii. O ca urinara mica poate rezulta dupa doze care depasesc 60 Gy.
Testiculele si ovarele in general, spermatogoniile de tip B sunt in mod deosebit sensibile la iradiere. Spermatogoniile de tip A se considera ca sunt mai rezistente, datorita faptului ca ciclul lor celular mai lung permite variatii considerabile ale radiosensibilitatii in diferite faze ale ciclului celular. Celulele Sertoli si celulele Leydig sunt mai putin radiosensibile decat spermatogoniile. Cresterea nivelurilor FSH si LH a fost observata dupa numai 75 cGy. Doze de numai 10 cGy asupra testiculelor pot avea drept rezultat lezarea spermatogoniilor de tip B. Doza unica necesara pentru sterilizarea permanenta a barbatului normal nu este clar silita, dar se crede ca este intre 6 si 10 Gy. La barbatii normali, refacerea concentratiei normale a spermei necesita 9-l8 luni dupa doze fractionate totalizand 8 pana la 100 cGy.
Doza de radiatie necesara pentru a induce insuficienta ovariana este dependenta de varsta. O doza unica de 3-4 Gy poate induce amenoree la aproape toate femeile peste 40 de ani. La femeile tinere, ogeneza este mult mai putin sensibila la iradiere decat spermatogeneza la barbati.
