Un semn al glomeru-lopatiilor proliferative de tip nefritic este cresterea numarului celulelor glomerulare. Initial, aceasta hipercelularitate este datorata predominant infiltrarii structurii glomerulare cu leucocite. Dupa aceea, celulele glomerulare permanente prolifereaza ca raspuns la factorii de crestere (de ex., factor de crestere epidermal, factor de crestere derit din plachete, trombo-spondina) eliberati in mediul inconjurator printr-o inflamatie locala. Celulele proliferative sunt, in mod caracteristic, mezan-giale in glomerulonefrita mezangioproliferati si atat endo-teliale, cat si mezangiale in glomerulonefrita difuza proliferati. Celula epiteliala viscerala este, pentru cea mai mare parte, o celula diferentiata terminal care nu prolifereaza rapid, chiar cand e lezata.In timp ce glomerulonefrita acuta mediata prin
anticorpi induce in mod caracteristic glomerulonefrita acuta difuza proliferati si
insuficienta renala acuta in zile sau saptamani (sindrom nefritic), leziunea imuna subacuta induce frecvent formarea semilunelor glomerulare si insuficienta renala in saptamani sau cate luni (denumita glomerulonefrita rapid progresi). Cum s-a discutat mai sus, semilunele sunt proliferari extracapilare ale celulelor din spatiul Bowman formate din monocite infiltrate, celulele epiteliale parietale proliferate si fibrina.
Depunerea sustinuta a complexelor imune in luni pana la ani poate provoca o crestere marcata a membranei bazale sau a productiei matricei mezangiale. Acumularea usoara pana la moderata din matrice, in general, se manifesta prin proteinurie datorata intreruperii barierei de filtrare glomerulara; totusi, in forma severa, acumularea matriceala produce glomerulo-scleroza si insuficienta renala cronica.
REZOLUTIA, REPARAREA SI CICATRIZAREA In-flamatia glomerulara se poate rezol cu refacerea completa a functiilor
renale sau cu cicatrizare riabila si insuficienta renala cronica. Glomerulonefrita acuta poststreptococica (ina 1692), de exemplu, se rezol in general spontan si total la copii, in timp ce adultii raman frecvent cu deteriorare renala reziduala. Rezolrea procesului necesita intreruperea productiei de anticorpi si a formarii complexelor imune, indepartarea complexelor imune circulante sau depozitate, inhibarea acumularii in continuare a celulelor inflamatorii, imprastierea mediatorilor inflamatiei, refacerea adezivitatii si permeabilitatii normale ale endoteliului, normalizarea tonusului scular si clearance-ul celulelor inflamatorii infiltrate si a celulelor glomerulare permanente proliferate (ura 273-l).
Din nefericire, faza de rezolutie a majoritatii glomerulopatiilor inflamatorii la adulti se termina cu cicatrizarea glomerulara. Acesta este un ader mai ales la pacientii cu glomerulopatii cu semilune, care raman cu insuficienta renala, in stadiul final necesitand
dializa sau transt. Factorul transformator de crestere |3 (TGF|3), o citokina, stimuleaza productia matricei extracelulare de catre majoritatea celulelor glomerulare, inhiba sinteza proteazelor tisulare care in mod normal degradeaza proteinele matricei si este un stimul puternic pentru formarea imediata a cicatricei care urmeaza leziunii.
Glomerulonefrita moderata pana la severa este in general asociata cu un grad riabil de inflamatie tubulointerstitiala si, in plus, de cicatrizare a leziunii glomerulare. intr-ader, severitatea leziunii tubulointerstitiale se coreleaza in general strans cu deteriorarea functiilor renale pe o perioada lunga de timp. in aceasta situatie, patogeneza inflamatiei tubulointerstitiale nu este clara. Mecanismele potentiale includ implicarea primara a tubulointerstitiului in boala autoimuna si inductia inflamatiei tubulointerstitiale prin mediatori generati din glomerulii afectati care difuzeaza in tubulointerstitiu pe cale sanguina, prin fluidul tubular sau prin spatiul interstitial.
ALTE MECANISME ALE LEZIUNII MEDIATE PRIN ANTICORPI Alti cati autoanticorpi au fost implicati ca mediatori ai leziunii renale la pacientii cu glomerulonefrita.
Anticorpi citoplasmatici antineutrofilici (ANCA) Imu-noglobulina in general nu este detectata la aproximativ 40% din pacientii cu glomerulonefrita rapid progresi ("glomerulonefrita cu semilune pauci-imuna\"). Majoritatea acestor pacienti au granulomatoza Wegener, poliangeita nodoasa microscopica sau glomerulonefrita cu semilune limitata renal si prezinta in circulatie autoanticorpi impotri antigenelor citoplasmatice neutrofiice. ANCA stimuleaza principalele citokine neutrofilice umane pentru a genera specii reactive de oxigen si a leza endoteliul in vitro. Aceste constatari cresc posibilitatea ca ANCA sa fie implicate patogenetic in vivo in prezenta citokinelor circulante care pot aparea urmand unei infectii prodomale.
Anticorpi celulari antiendoteliali Anticorpii circulanti orientati impotri antigenelor endoteliale au fost evidentiati in cate sculite inflamatorii si glomerulonefrite. Titrurile lor tind sa se coreleze cu activitatea bolii si unii stimuleaza celulele endoteliale, crescand adezivitatea lor pentru leucocite si sugerand un rol patogenetic.
Factorul nefritic C3 Unii pacienti cu glomerulonefrita membranoproliferati (ina 1698) au depuneri mari de material electronodens in MBG care nu se coloreaza pentru imunoglobuline (boala cu depozite dense; glomerulonefrita membranoproliferati tip II). in mod curios, majoritatea pacientilor au IgG circulante denumite/actor C3 nefritic orientat catre C3bBb (C3 convertaza), factor al caii alternative a complementului.
LEZIUNE MEDIATA CELULAR Desi leziunea mediata celular este inca mai putin bine definita ca leziunea glomerulara mediata prin anticorpi, celulele T sunt si ele implicate ca modulatori ai productiei de anticorpi nefritogeni. Celulele T pot fi importante mai ales ca initiatori ai leziunii in glomerulonefrita pauci-imuna. Celulele T interactioneaza prin intermediul receptorului/complexului CD3 de pe suprafata lor celulara cu antigenele prezentate de moleculele complexului major de histocompatibilitate din endoteliul glomerular propriu si din celulele mezangiale si epiteliale, un proces ce este facilitat de adeziunea celula-celula si molecule costimulatoare. Citokinele si alti mediatori eliberati prin actirea celulelor T sunt stimuli puternici pentru recrutarea leucocitelor, citotoxi-citate si fibrogeneza. Limfocitele T CD4 sunt stimulatori ai macrofagelor si declanseaza expansiunea clonala a celulelor B autoreactive; ele favorizeaza lezarea celulelor glomerulare prin limfocitele T citotoxice CD8 si prin celulele natural killer si prin intermediul citotoxicitatii celulare anticorpodependente. Factorii solubili deriti din celulele T sunt de asemenea implicati in patogeneza proteinuriei in boala cu modificari minime si in glomeruloscleroza focal segmentara primara. Identitatea lor si caracteristicile moleculare raman sa fie determinate.
